Λευκωματινουρία
Μαυροματίδης Κώστας
Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής, 13.11.2015
Επειδή η λευκωματινουρία (αλβουμινουρία) παριστά το 40% της ολικής ποσότητας λευκωμάτων των ούρων, οι ασθενείς θεωρείται όταν έχουν αλβουμινουρία ή μακροαλβουμινουρία ότι έχουν έκδηλη λευκωματουρία.
Η μέτρηση της λευκωματινουρίας στα ούρα γίνεται με πολλούς τρόπους: α) με μέτρηση του λόγου λευκωματίνης/κρεατινίνη τυχαίου δείγματος ούρων ή στο πρώτο πρωινό δείγμα των ούρων, β) σε συλλογή ούρων 24ώρου και γ) σε δείγμα 4ώρης συλλογής ή σε δείγμα ολονύχτιας συλλογής.
Η λευκωματινουρία θεωρείται ότι οφείλεται στην ύπαρξη κάποιου από τους παρακάτω μηχανισμούς:
α) η λευκωματινουρία υποδηλώνει την ύπαρξη δυσλειτουργίας των ενδοθηλιακών κυττάρων, η οποία στους νεφρούς εκδηλώνεται με λευκωματινουρία και στα αγγεία ως αθηροσκλήρωση,
β) η λευκωματίνη που φεύγει με τα ούρα προκαλεί φλεγμονή των αγγείων (λ.χ. η απορύθμιση της παραγωγής ειδικών αυξητικών παραγόντων και των κυτοκινών έχουν ρόλο στην ιστική βλάβη και στην ίνωση,
γ) οι μεταβολές στη διαπερατότητα των σπειραμάτων και στα φορτία των μεμβρανών ευθύνονται για την λευκωματινουρία (οι διαβητικοί έχουν μεγαλύτερους πόρους στις σπειραματικές μεμβράνες, που επιτρέπουν την ανεξέλεγκτη δίοδο μεγάλων μορίων λευκωμάτων),
δ) η λευκωματινουρία αντανακλά διαταραχή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΡΑΑ). Η υπόθεση Steno θεωρεί ότι η μικρολευκωματινουρία παριστά δείκτη διαταραχής της λειτουργίας των ενδοθηλιακών κυττάρων, κάτι που μπορούμε να το προκαλέσουμε κι εμείς ενεργοποιώντας το σύστημα ΡΑΑ.
Διάγραμμα: Ενώ η ΑΠ ρυθμίστηκε το ίδιο καλά και με τα δύο φάρμακα σε διάστημα 6 μηνών που ήταν η παρακολούθηση, η λευκωματουρία μειώθηκε σημαντικότερα με την βαλσαρτάνη
Η μελέτη IMRA-2 με 590 διαβητικούς ασθενείς τύπου ΙΙ, εκτίμησε την επίδραση της ιρμπεσαρτάνης (150 και 300 mg/24ωρο) στην πρόοδο της λευκωματινουρίας και διαπίστωσε ότι η έναρξη της έκδηλης λευκωματουρίας και η πρόοδος της νεφροπάθειας ήταν ανεξάρτητες από τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης.
Περίπου το 80% των ασθενών με διαβήτη τύπου Ι και μικροκλευκωματινουρία προχωρούν σε μακρολευκωματουρία κατά τα επόμενα 10 χρόνια παρακολούθησης.
Σε παρακολούθηση 4 ετών ασθενείς με λευκωματινουρία είχαν μέση μείωση του GFR κατά 0,4/έτος σε σύγκριση με το 1,8/έτος που είχαν όσοι είχαν λευκωματουρία.
Από τους ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ που έχουν ήδη μακρολευκωματουρία οι 6 από τους 34 (35%) θα φτάσουν σε τελικό στάδιο ΧΝΑ.
Αν ζήσουν οι ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ και προχωρήσουν από μικρολευκωματινουρία σε μακρολευκωματουρία και στη συνέχεια σε τελικό στάδιο ΧΝΝ, θα το κάνουν όπως και οι ασθενείς με διαβήτη τύπου Ι.
Στη μελέτη RENAAL που περιέλαβε 1513 ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ (λευκωματουρία >300 mg/24ωρο και κρεατινίνη ορού από 1,3-3 mg/dl) διαπιστώθηκε ότι ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου για 2πλασιασμό της κρεατινίνης του ορού ή για τελικό στάδιο ΧΝΝ ήταν η λευκωματουρία. Σ΄ αυτή δόθηκε λοσαρτάνη (50 ή 100 mg/24ωρο) και διαπιστώθηκε μείωση της συχνότητας 2πλασιασμού της κρεατινίνης του ορού κατά 25% και της εμφάνισης του τελικού σταδίου ΧΝΝ κατά 28%.
Σήμερα είναι γνωστό ότι όχι μόνο η λευκωματινουρία σχετίζεται με απώλεια της νεφρικής λειτουργίας, αλλά υπάρχουν ενδείξεις ότι και η μείωση σχετίζεται με βελτίωση της έκβασης των ασθενών.
Διάγραμμα 2: Στη διαφάνεια αυτή φαίνεται η επίδραση ποικίλων αναστολέων των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II και της αμλοδιπίνης στη λευκωματουρία διαβητικών (IDNT, IRMA-2, MARVAL, RENAAL) ή υπερτασικών (REIN) ασθενών
Στο γενικό πληθυσμό (261 ηλικιωμένοι) διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ λευκωματουρίας και θνητότητας (κυρίως από καρδιαγγειακά αίτια)
Damsgaard et al, BMJ 1990; 300: 297-300
Οι Culleton και συν. σε 2586 άτομα της μελέτης Framingham που διήρκεσε 17 χρόνια, διαπίστωσαν ότι η παρουσία λευκώματος στα ούρα σε ίχνη σχετίζεται με καρδιαγγειακή νόσο και θνητότητα
Culleton et al, Am J Med 2000; 109: 1-8
Αντίστοιχα οι Miettinen και συν. μελέτησαν άτομα χωρίς διαβήτη και με διαβήτη τύπου ΙΙ στη Φινλανδία για 7 χρόνια και διαπίστωσαν ότι η καρδιαγγειακή θνητότητα ήταν μεγαλύτερη σε σχέση με 1568 μη υπερτασικά άτομα χωρίς διαβήτη, με αποβολή λευκώματος στα ούρα μικρότερη από τα επίπεδα της μικρολευκωματινουρίας
Arnlov et al, Circulation 2005; 112: 969-975
Ο Klausen και συν. στην Κοπεγχάγη σε 2762 συμμετέχοντες χωρίς ιστορικό στεφανιαίας νόσου, διαπίστωσαν ότι η μικρολευκωματινουρία ήταν ισχυρός ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο και θάνατο
Klausen et al, Circulation 2004; 110: 32-35
Θεραπεία της λευκωματουρίας με α-ΜΕΑ (ραμιπρίλη) μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας στην μελέτη HOPE
Arnold et al, Circulation 2003; 107: 1284-1290
Στη μελέτη LIFE με 8206 άτομα με υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας που πήραν τυχαιοποιημένα λοσαρτάνη ή ατενολόλη, διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με λόγο λευκωματίνης/κρεατινίνης>1,21 mg/mmol είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο, ΑΕΕ και έμφραγμα του μυοκαρδίου, ενώ αυτοί με λόγο μικρότερο από 0,67 mg/mmol είχαν μικρότερο κίνδυνο
Ibsen et al, Hypertension 2005; 45: 198-202
Η μελέτη PREVEND έδειξε ότι η θεραπεία με φοσινοπρίλη (α-ΜΕΑ) προκαλεί σημαντική μείωση στην αποβολή λευκώματος στα ούρα και τάση μείωσης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με μικρολευκωματινουρία
Asselbergs et al, Circulation 204; 110: 280-2916
Η θεραπεία ασθενών με λευκωματουρία πρέπει να περιλαμβάνει: α) τη χορήγηση α-ΜΕΑ ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II και β) αντιμετώπιση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης αν υπάρχει. Η χρήση στατινών μπορεί επίσης να γίνει (βελτιώνουν την εξέλιξη της νεφρικής νόσου διαμέσου μείωσης των LDL-λιποπρωτεϊνών, βελτιώνοντας την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και μειώνοντας την οξείδωση των LDL-λιποπρωτεϊνών
Basi & Lewis, AJKD 2006; 47: 927-946
Τα φυσιολογικά επίπεδα της λευκωματινουρίας είναι περίπου 7 mg/24ωρο, όμως ο κίνδυνος για νεφρικό ή καρδιαγγειακό σύμβαμα αυξάνει ακόμη κι όταν η λευκωματινουρία υπάρχει και βρίσκεται μέσα στα φυσιολογικά πλαίσια
Basi & Lewis, AJKD 2006; 47: 927-946
Στεφανιαία νόσος
Η μικρολευκωματινουρία θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα, όπως αποτελεί το ίδιο και η αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης του ορού (Jensen et al 2000). Όσο αφορά στη μικρολευκωματινουρία η μελέτη PREVEND που περιέλαβε 40856 άτομα, από τα οποία το 7% είχε μικρολευκωματινουρία, έδειξε ότι αυτή σχετίζονταν ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου με την εμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (Stuveling et al 2004). Ακόμη στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκε ότι η θεραπεία με φοσινοπρίλη (α-ΜΕΑ) προκαλεί σημαντική μείωση στη αποβολή λευκώματος στα ούρα και τάση μείωσης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους ασθενείς αυτούς (Asselbergs et al 2004). Αντίστοιχα οι Klausen και συν. σε 2762 άτομα που δεν είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου, διαπίστωσαν έντονη συσχέτιση μεταξύ μικρολευκωματινουρίας και εμφάνισης στεφανιαίας νόσου ή και θανάτου, η οποία γι΄ αυτούς ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου (Klausen et al 2004).
Αντίστοιχα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη στη μελέτη IDNT διαπιστώθηκε ότι η λευκωματινουρία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια (μη θανατηφόρα εμφράγματα μυοκαρδίου, στεφανιαία επεισόδια κ.ά) (Anavekar et al 2004), ενώ στη RENAAL που περιέλαβε 1513 διαβητικούς ασθενείς διαπιστώθηκε ότι όσοι είχαν μεγάλη λευκωματινουρία (λόγο λευκωματίνης/κρεατινίνη>3 gr/gr) είχαν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια και καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν μικρότερο λόγο (<1,5 gr/gr). Ο κίνδυνος για καρδιακή ανεπάρκεια μειώθηκε κατά 27% για κάθε μείωση της λευκωματινουρίας κατά 50% (de Zeeuw et al 2004)
Ακόμη οι Jensen και συν. σε 204 υπερτασικούς ασθενείς που παρακολούθησαν για 20 χρόνια, βρήκαν ότι η μικρολευκωματινουρία σχετίζεται θετικά με την ισχαιμική καρδιακή νόσο (Jensen et al 2000)
Βιβλιογραφία
Jensen JS, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, Borch-Johnsen K. Arterial hypertension, microalbuminuria, and risk of ischemic heart disease. Hypertension 2000; 35: 898-903.
Stuveling EM, Hillege HL, Bakker SJ, et al. C-reactive protein and microalbuminuria differ in their associations with various domains of vascular disease. Atherosclerosis 2004; 172: 107-114.
Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004; 110: 2809-2816.
Klausen K, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, et al. Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function, hypertension, and diabetes. Circulation 2004; 110: 32-35.
Anavekar NS, Gans DJ, Berl T, et al. Predictions of cardiovascular events in patients with type 2 diabetic nephropathy and hypertension: A case for albuminuria. Kidney Int 2004; 92(Suppl): S901-S906.
Arnold JM, Yusuf S, Young J, et al. Prevention of Heart Failure in patients in the Heart Outcome Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation 2003; 107: 1284-1290
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η μελέτη HOPE έδειξε ότι η συχνότητα εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας ήταν σημαντικά υψηλότερη σ’ όσους είχαν μικρολευκωματινουρία, όπου αν και η ραμιπρίλη μείωσε σημαντικά την εμφάνιση της καρδιακής ανεπάρκειας είναι σημαντικό να τονιστεί ότι στη μελέτη αυτή δεν εκτιμήθηκε αν αυτό οφείλονταν σε απ΄ ευθείας μείωση της μικρολευκωματινουρίας από το φάρμακο ή σε άλλο παράγοντα (Arnold et al 2003)
Στη RENAAL διαπιστώθηκε ότι όσοι είχαν έντονη λευκωματινουρία (λόγος λευκωματίνης/κρεατινίνης>3 gr/gr) είχαν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια και καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν μικρότερο λόγο (<1,5 gr/gr), ενώ ο κίνδυνος για καρδιακή ανεπάρκεια μειώθηκε κατά 27% για κάθε μείωση της λευκωματινουρίας κατά 50% (de Zeeuw et al 2004).