Posted on Μαρ 13, 2013 | 0 comments

Περί βιταμίνης D, FGF-23 και klotho

Μαυροματίδης Κώστας

Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής, 08.09.2011

 

Σήμερα με βάση τις οδηγίες της ομάδας ειδικών των VDR (2003) και των κατευθυντήριων οδηγιών της Ισπανίας, συστήνετε στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ΧΝΝ και οστικές διαταραχές να έχουν ως στόχο επίπεδα 25(ΟΗ)D3>30 ng/ml. Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με ΧΝΝ έχει επίπεδα <30 ng/ml

Pilz et al, Anticancer Res 2009; 29: 2699-2704

Methorta et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1144-1151

Holic, NEJM 2007; 357: 266-281

Οι υποδοχείς της βιταμίνης D (VDR) υπάρχουν σχεδόν σ’ όλους τους ιστούς του οργανισμού

Verstuf et al, Kidney nt 2010; 78: 140-145

Bouillon et al, Endocr Rev 2008; 29: 726-776

Μελέτες σε μεγάλους αριθμούς ατόμων (>40.000) έδειξαν ότι τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D3 σχετίζονται έντονα με αυξημένη συχνότητα όλων των κλασικών καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου

Anderson et al, Am J Cardiol 2010; 106: 963-968

Η βιταμίνη D μειώνει τα αυξημένα επίπεδα της PTH, ενώ η PTH αυξάνει την αρτηριακή πίεση και σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα και καρδιαγγειακά συμβάματα, όπως και με αιφνίδιους θανάτους

Fitzpatrick et al, Curr Osteoporos 2008; 6: 963-983

Kalandar Zadeh et al, Kidney Int 2010; 78(Suppl 117): S10-S21

Pilz et al, Eur Heart J 2010; 31: 1591-1598

Μελέτες έδειξαν ότι οι στατίνες αυξάνουν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D3, η οποία στη συνέχεια αυξάνει τις ωφέλιμες επιδράσεις των στατινών

Pilz et al, Curr Drug Target 2011; 12: 88-96

Neves et al, Int Urol Nephrol 2010; 42: 173-179

Sathyapalan et al, Clin Chem 2010; 56: 1696-1700

Διαπιστώθηκε σε παιδιά με ραχίτιδα που υπέφεραν από μυοκαρδιοπάθειες ότι η χορήγηση βιταμίνης D και ασβεστίου τους θεραπεύει (την καρδιοπάθεια)

Pilz et al, Mol Nutr Food Res 2010; 54: 1103-1113

Brown et al, Pediatr Cardiol 2009; 30: 818-823

Παρά το ότι τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D δείχνουν να συνοδεύονται από αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, παραμένει να διευκρινιστεί αν η ένδεια της βιταμίνης D προκαλεί το πρόβλημα ή αν η ένδεια της βιταμίνης D είναι η συνέπεια της καρδιαγγειακής νόσου, δεδομένου ότι οι ασθενείς αυτοί δεν μετακινούνται εύκολα και άρα εκτίθενται στον ήλιο πολύ λίγο ή καθόλου, οπότε όντες καρδιοπαθείς εγκαθιστούν και ένδεια βιταμίνης D

Pilz et al, Kidney Int 2011; 1: 111-115

Καθημερινή χορήγηση 1000 IU βιταμίνης D αυξάνει τα επίπεδα της 25)ΟΗ)D3 κατά 10 ng/ml

Haeney et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1535-1541

Η βιταμίνη D ασκεί ποικίλες επιδράσεις στο μυοκάρδιο, οι οποίες είναι σημαντικές για τη διατήρηση φυσιολογικής της δομής (κατασκευής) και λειτουργίας της

Pilz et al, Mol Nutr Foof Res 2010; 54: 1103-1113

Διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα του φωσφόρου του ορού παραμένουν φυσιολογικά έως ότου ο GFR πέσει πολύ χαμηλά (<35 ml/min), σε σύγκριση με τα αυξημένα επίπεδα PTH και τα μειωμένα επίπεδα της βιταμίνης D που διαπιστώνονται στους ασθενείς αυτούς, γεγονός που σημαίνει ότι η υπερφωσφαταιμία εμφανίζεται καθυστερημένα κατά την πορεία της ΧΝΝ

Pilz et al, Kidney Int 2011; 1: 111-115

Σήμερα γνωρίζουμε ότι ο FGF-23 δρα διάμεσου της Klotho και αποτελεί έναν ισχυρό φωσφατουρικό παράγοντα (ορμόνη) που παράλληλα καταστέλλει και την παραγωγή της βιταμίνης D

Pilz et al, Kidney Int 2011; 1: 111-115

Το cinacalcet (mimpara) σήμερα αποτελεί μία από τις μοντέρνες θεραπείες του υπερπαραθυρεοειδισμού

Pilz et al, Kidney Int 2011; 1: 111-115

Η μελέτη DCOR απέτυχε να αποδείξει ότι η σεβελαμέρη ασκεί ωφελιμότερες επιδράσεις στην επιβίωση από τα δεσμευτικά του φωσφόρου με ασβέστιο, ωστόσο post hoc ανάλυση έδειξε μία καλύτερη επιβίωση στους ηλικιωμένους

Suki et al, Kidney Int 2007; 72: 1130-1137

Η μελέτη ADVANCE έδειξε ότι η cinacalcet μαζί με μικρές δόσεις βιταμίνης D μάλλον επιβαρύνει την πρόοδο της καρδιαγγειακής επασβέστωσης σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς

Ragi et al, NDT 2011; 26: 1327-1339

Ο FGF-23 είναι ένας ισχυρός αρνητικός ρυθμιστής των κυκλοφορούντων επιπέδων του φωσφόρου και της βιταμίνης D. Ο FGF-23 προκαλεί φωσφατουρία και μειώνει τα επίπεδα του φωσφόρου του ορού διαμέσου μείωσης της ενδοκυττάρωσης των νατριο-φωσφορικών συμμεταφορέων (Npt2a, Nptc2c) στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα

Shimada et al, Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6500-6505

Shimada et al, J Clin Invest 2004; 113: 561-568

Ακόμη ο FGF-23 απευθείας καταστέλλει τη νεφρική 1α-υδροξυλάση, οδηγώντας σε μείωση της μετατροπής της 25)ΟΗ)D3 σε 1,25(ΟΗ)2D3

Shimada et al, Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6500-6505

Shimada et al, J Bone Miner Res 2004; 19: 429-435

Επίσης ο FGF-23 αυξάνει την δραστηριότητα της οδού αποδόμησης της βιταμίνης D διαμέσου ενεργοποίησης της 23-υδροξυλάσης

Marc et al, Kidney Int 2011; 1: 130-135

Ενώ ο κύριος στόχος δράσης του FGF-23 είναι οι νεφροί, παράγεται από τα οστά και ειδικότερα από τα οστεοκύτταρα και τους οστεοβλάστες

Liu et al, J Biol Chem 2003; 278: 37419-37426

Riminucci et al, J Clin Invest 2003; 112: 683-692

Ο πιο γρήγορος διεγέρτης για έκφραση (παραγωγή) του FGF-23 in vivo και in vitro είναι η 1,25(ΟΗ)2D3, όπου απαντά ο οργανισμός μέσα σε 3-4 ώρες από την ενδοφλέβια χορήγηση

Liu et al, J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1305-1315

Πτώση των επιπέδων της βιταμίνης D συμβαίνει στα αρχικά στάδια της ΧΝΝ και αυτή μπορεί να αποδοθεί στην αύξηση των επιπέδων του FGF-23 μάλλον και όχι στη μείωση της νεφρικής μάζας

Marc et al, Kidney Int 2011; 1: 130-135

Αύξηση των επιπέδων του FGF-23 μπορεί επίσης να προκληθεί και από αύξηση της προσλαμβανόμενης ποσότητας φωσφόρου δια της διαίτης, όπως και σε χρόνια υπερφωσφαταιμία

Vervoloet et al, Clin J Am Soc Nephrol 2010; 6: 83-89

Isakova et al, NDT 2010; 26: 584-591

Είναι επίσης ξεκάθαρο ότι η βιταμίνη D και ο φωσφόρος ρυθμίζουν τον FGF-23 διαμέσου ανεξάρτητων οδών

Marc et al, Kidney Int 2011; 1: 130-135

Ο FGF-23 εξαρτάται από την klotho για να προκαλέσει διέγερση του υποδοχέα του, τουλάχιστον στους νεφρούς και στους παραθυρεοειδείς αδένες

Marc et al, Kidney Int 2011; 1: 130-135

Φαίνεται σήμερα ότι ο FGF-23 και η klotho έχουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμού

Marc et al, Kidney Int 2011; 1: 130-135

Η Klotho προάγει την επαναρρόφηση του ασβεστίου που διηθείται στα σωληνάρια και εμποδίζει την ασβεστιουρία

Chang et al, Science 2005; 310: 490-493