Posted on Μαρ 13, 2013 | 0 comments

Το σύστημα της αιμοξυγενάσης στην υπέρταση

Μαυροματίδης Κώστας

Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής, 10.08.2006

 

1. Τι είναι η αιμοξυγενάση – πως δρα

Η αιμοξυγενάση (ΗΟ-1) είναι ένα μικροσωμιακό, κυτταροπροστατευτικό ένζυμο που βρίσκεται σχεδόν παντού και το οποίο καθημερινά μετατρέπει το 1% της αίμης του αίματος (προοξειδωτικός παράγοντας) σε χολοπρασίνη και χολερυθρίνη (ισχυρές αντιοξειδωτικές ουσίες), CO (αέριο με αγγειοδιασταλτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες) και σίδηρο. Η ΗΟ αποτελείται από τρία ομόλογα ισοένζυμα, την ΗΟ-1 της οποίας η παραγωγή διεγείρεται από διάφορα ερεθίσματα, της ΗΟ-2 η οποία παράλληλα εκφράζεται στους ιστούς σε φυσιολογικές συνθήκες και της ΗΟ-3, η οποία διαπιστώθηκε τελευταία και έχει χαμηλή δραστηριότητα (θεωρείται σημαντική στη ρύθμιση των αιμοπρωτεϊνών) (Elbirt & Bonkovsky 1999). Η ΗΟ-1 εκφράζεται περισσότερο σε μεγάλες συγκεντρώσεις στον σπλήνα και το ήπαρ, όπου είναι υπεύθυνη για την διάσπαση της αίμης των ερυθροκυττάρων.

Είναι γνωστό ότι η αιμοσφαιρίνη και η αίμη ευαισθητοποιούν τα ενδοθηλιακά κύτταρα για οξειδωτική βλάβη. Έτσι διαπιστώθηκε σε πολλές ανεξάρτητες μελέτες ότι η παρουσία αίμης και αιμίνης επιτείνει την βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων που γίνεται από το Η2Ο2 και ότι η παρουσία ελεύθερης μεθαιμοσφαιρίνης στο αίμα ή στα υγρά του διαμέσου χώρου σε φλεγμαίνουσες περιοχές ή σε περιοχές με βλάβη, συμβάλλει πιθανά στην ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Όμως η αιμοσφαιρίνη, η μεθαιμοσφαιρίνη και η αίμη βρέθηκε ότι διεγείρουν έντονα την παραγωγή της ΗΟ-1 (Yoshida et al 1988. Balla et al 1995, Hayashi et al 1999). Ακόμη η παραγωγή της ΗΟ-1 μπορεί να διεγερθεί σε συνθήκες υποξίας, όπως και σε συστηματικές φλεγμονώδεις καταστάσεις από το οξειδωτικό stress (είναι σημαντικός μεσολαβητής της φλεγμονής). Αυτό επιτυγχάνεται με διέγερση παραγωγής CO από τη δράση της ΗΟ-1, το οποίο θεωρείται ότι ασκεί αντιφλεγμονώδη επίδραση διαμέσου της οδού που εμπλέκει την διέγερση της πρωτεϊνικής κινάσης από μιτογόνα (Otterbein et al 2000). Ακόμη η ΗΟ-1 απευθείας μειώνει την αγγειοσύσπαση και αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό κατά την διάρκεια αγγειακής βλάβης (Duckers et al 2001). Αντίστοιχα σε περιπτώσεις ανεπάρκειας ΗΟ-1 στους ανθρώπους διαπιστώθηκε ότι υπάρχει ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και βλάβη, αύξηση της ευαισθησίας στο οξειδωτικό stress και αύξηση των επιπέδων των κυτοκινών στο αίμα (Yachie et al 1999).

1.1. Μονοξείδιο του άνθρακα (CO)

Το ενδογενώς παραγόμενο CO συνδέεται άπληστα με σουλφιδρύλια μέχρις ότου αποβληθεί με το αναπνευστικό (Verma et al 1993), αναστέλλει την συνάθροιση των αιμοπεταλίων (Mansouri & Perry 1982) και αποτελεί ένα χαλαρωτικό παράγοντα των λείων μυϊκών ινών των αγγείων (McFaul & McGraht 1987). Ακόμη το CO διαπιστώθηκε ότι αναστέλλει την δραστηριότητα της μονοξυγενάσης του κυττοχρώματος P-450. Δηλαδή η αύξηση της δραστηριότητας του συστήματος HO-1/CO συνοδεύεται από μείωση της παραγωγής αγγειοσυσπαστικών ουσιών, όπως το 20-υδροξυεικοσατραενοϊκό οξύ (20-HETE), με αποτέλεσμα να περιορίζεται έτσι η εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης (ΑΥ) (Ndisang et al 2002).

1.2. Το CO προκαλεί χάλαση των λείων μυϊκών ινών διαμέσου :

α) Διέγερσης παραγωγής της διαλυτής γουανυλικής καταλάσης (sGC), η οποία είναι μία αίμη που όταν ενεργοποιείται μετατρέπει την GTP σε cGMP, με αποτέλεσμα να αυξάνεται η ενδοκυττάρια συγκέντρωση του cGMP. Το τελευταίο είναι αγγειοδιασταλτικό και ρυθμίζει τις βιολογικές λειτουργίες διαμέσου απευθείας ενεργοποίησης πρωτεϊνικών κινασών ή ρυθμίζοντας την υδρόλυση φωσφοδιεστερασών. Το σύστημα αυτό ίσως είναι το σημαντικότερο στη χάλαση των λείων μυϊκών ινών και στη ρύθμιση της ΑΠ και η δράση αυτή είναι ανεξάρτητη από τη δράση του ΝΟ

β) Ανοίγματος των καναλιών Κ+ που είναι ενεργοποιημένα από το Ca++ (αναστολέας διαύλων ασβεστίου) και

γ) Δια αναστολής δράσης της μονοξυγενάσης του κυττόχρωματος P-450 (Ndisang et al 2002). Σημειώνεται ότι η ω-υδροξυλίωση του αραχιδονικού οξέος παρέχει το 20-υδροξυεικοσατετραενοϊκό οξύ, αντίδραση που καταλύεται από τα ένζυμα του κυττοχρώματος P-450 μονοξυγενάση (ισομορφή 4Α) (το CYP4A είναι μία αιμοπρωτεϊνη). Στα CYP ένζυμα, η αίμη βρίσκεται στο βάθος μέσα στην πρωτεΐνη με τον σίδηρό της συνδεδεμένη με μία κυστεϊνική θειική ομάδα. Η ΗΟ-1 μειώνει την παραγωγή του 20-υδροξυεικοσατετραενοϊκού οξέος, το οποίο έχει ισχυρές αγγειοσυσπαστικές ιδιότητες. Όμως το 20-υδροξυεικοσατετραενοϊκό οξύ είναι και ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της σωληναριακής Na+-K+-ATPάσης (η απουσία του δηλαδή επιτρέπει την αύξηση της δραστηριότητας της αντλίας και άρα διευκολύνει την επαναπορρόφηση του Na+)

δ) Αναστολής παραγωγής ενδοθηλίνης-1 (ΕΤ-1), που προκαλεί το CO. Η αναστολή αυτή πρέπει να επηρεάζει τον τόνο των αγγείων και την ΑΠ. Ερευνητές έδειξαν ότι η AG-II που προκαλεί υπέρταση προάγει την παραγωγή ΗΟ-1 (Ishizaka et al 1997, Aizawa et al 2000, Haugen et al 2000), υπονοώντας ότι η απορρύθμιση της ενδογενούς ΗΟ-1 ίσως έχει αλληλεπιδράσεις στην AG-II.

Όμως αγγειοδιαστολή και μείωση της ΑΠ φαίνεται ότι προκαλείται και από τα παρακάτω, που σχετίζονται με την ΗΟ-1:

α. Η χολερυθρίνη και η χολοπρασίνη μειώνουν την ΑΠ:

1) μειώνοντας το αυξημένο οξειδωτικό stress (η αντιοξειδωτική θεραπεία μειώνει την υπέρταση της ΧΝΑ διαμέσου βελτίωσης της παραγωγής ΝΟ) (Vaziri et al 2002). Ο ρόλος των ελεύθερων ριζών οξυγόνου στην παθογένεση της ΑΠ είναι γνωστός (Kitiyakara et al 1998), οπότε η αύξηση της χολοπρασίνης και χολερυθρίνης εξασθενεί την δράση των ελεύθερων ριζών και έτσι μειώνεται η ΑΠ

2) αναστέλλοντας την υπεροξείδωση των λιπών και

3) αυξάνοντας τον χρόνο ημιζωής του ΝΟ.

Το ότι η ΑΠ μειώνεται έμμεσα και όχι απευθείας φαίνεται από το γεγονός ότι η χορήγηση αντιοξειδωτικών δεν την μειώνει, ενώ η χορήγηση CO την μειώνει (Ndisang et al 2002).

β. Βρέθηκε ότι οι αναστολείς της ΗΟ-1 (μεταλλοπορφυρίνες) αυξάνουν ΑΠ

γ. Ουσίες που διεγείρουν την παραγωγή ΗΟ-1, όπως το SnCI2, μειώνουν την ΑΠ σε ποντικούς.

 

2. Νεφροί και σύστημα αιμοξυγενάσης

Οι νεφροί αποτελούν όργανα που παίζουν κυρίαρχο ρόλο στη χρόνια ρύθμιση της ΑΠ. Πολλές μελέτες έδειξαν ότι πέραν των επιδράσεων στον τόνο των συστηματικών αγγείων, η ΗΟ-1 ρυθμίζει και τη νεφρική λειτουργία (Agarwal & Nick 2000). Η ΗΟ-1 παράγεται σε ποντικούς με οξεία νεφρική βλάβη από γλυκερόλη (Nath et al 1992), σε νεφροτοξική νεφρίτιδα (Vogt et al 1996), σε νεφροτοξικότητα από καρβοπλατινόλη και σε νεφρική βλάβη από ισχαιμία και επαναιμάτωση (Maines et al 1993, Shimizu et al 2000). Αύξηση της έκφρασης της ΗΟ-1 διαπιστώθηκε στα σωληναριακά κύτταρα (Nath et al 1992, Vogt et al 1996), στα σπειράματα (Hayashi et al 1999) και σε φλεγμονώδη κύτταρα που διηθούν το νεφρό.

Η ισχαιμική νεφρική βλάβη χαρακτηρίζεται από ενδονεφρική αγγειοσύσπαση, που οδηγεί σε μείωση της νεφρικής ροής πλάσματος και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και σε μείωση με τον τρόπο αυτό της προσφοράς οξυγόνου στα σωληνάρια και στον εξώτερο μυελό (Kumar et al 1997). Η ΗΟ-1 εμπλέκεται και ως μεσολαβητής της ροής του αίματος στο μυελό. Όμως η απάντηση του νεφρού που ισχαιμεί αποδίδεται και στην απελευθέρωση της ενδογενούς ΕΤ-1 (αγγεισοσυσπαστική ουσία). Τελικά η απουσία της ΗΟ-1 και η παρουσία της ΕΤ-1 θέτουν τους νεφρούς σε αυξημένο κίνδυνο για οξεία ισχαιμική βλάβη, οι οποίοι μεταγενέστερα εμφανίζουν νεφρική ανεπάρκεια.

Οι Maines και συν. περιέγραψαν για πρώτη φορά ότι σε συνθήκες ισχαιμίας ή υποδιήθησης διεγείρεται η παραγωγή του mRNA της ΗΟ-1 και άρα η ΗΟ-1 μπορεί να θεωρηθεί μία πρωτεΐνη του stress των νεφρών. Ειδικότερα με Northern blot ανάλυση των νεφρών ποντικών, οι οποίοι κατέστησαν αμφότεροι ίσχαιμοι για 30 λεπτά, αποκάλυψε ότι τα επίπεδα της ΗΟ-1 αυξήθηκαν κατά 8-10 φορές μετά από 6 ώρες από την άρση της ισχαιμίας. Η αύξηση αυτή στο μεταγραφικό επίπεδο διατηρήθηκε για 24 ώρες. Βέβαια η αύξηση του mRNA της ΗΟ-1 αντανακλά την αύξηση των επιπέδων του ενζύμου ΗΟ-1, όπως διαπιστώθηκε με Western blot ανάλυση. Η απουσία μεταβολών των επιπέδων του ΗΟ-1 mRNA στο φλοιό, μετά από πρόκληση ισχαιμίας και επαναιμάτωσης υποδηλώνει ότι η διέγερση παραγωγής της ΗΟ-1 δεν αποτελεί γενικευμένη απάντηση των νεφρών στην ισχαιμία (stress) και ότι υπάρχει ένας συγκεκριμένος στόχος των νεφρών που απαντούν στο ερέθισμα αυτό. Ακόμη διαπιστώθηκε ότι οι νεφροί που υπέστησαν ισχαιμία μετά από 6 και 24 ώρες από την επαναιμάτωση, αύξησαν σημαντικά την περιεκτικότητά τους σε αίμη, η οποία ως γνωστόν είναι αυτή από την οποία διεγείρεται η παραγωγή της ΗΟ-1 (Maines et al 1993).

Υπάρχουν συστήματα του μυελού που παίζουν επίσης ρόλο στην προστασία του από την υποδιήθηση. Διαπιστώθηκε σε αναισθητοποιημένους ποντικούς ότι στη ρύθμιση της ροής του αίματος στο μυελό παίζουν ρόλο το σύστημα των προσταγλανδινών, της κινίνης και η δράση των ενζύμων της ΗΟ-1. Τα τελευταία ένζυμα βρέθηκαν σε πολύ μεγαλύτερες συγκεντρώσεις στο μυελό του νεφρού, έναντι του φλοιού και η παραγωγή του CO διάμεσου της ΗΟ-1 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ροής αίματος στην περιοχή αυτή (Zou et al 2000). Φαίνεται δηλαδή ότι ο μυελός έχει ένα πλήρες σύστημα που τον προστατεύει και διατηρεί την ροή του αίματος στην περιοχή του.

 

3. Σχέση αιμοξυγενάσης-1 με υπέρταση

Επειδή η έκφραση της ΗΟ-1 ρυθμίζεται από την χορήγηση AG-II (Ishizaka et al 1997, Aizawa et al 2000, Haugen et al 2000) και επειδή κάθε αιτία που διεγείρει την παραγωγή ΗΟ-1 φυσιολογοποιεί την ΑΠ σε μοντέλα υπέρτασης (Sacerdoti et al 1989, Levere et al 1990, Escalante et al 1991, Martasek et al 1991, Johnson et al 1996), έγινε η υπόθεση ότι η ενδογενής ΗΟ-1 πρέπει να παίζει ρόλο στην εμφάνιση της νεφραγγειακής υπέρτασης. Πράγματι επί απουσίας ενδογενούς ΗΟ-1 υπάρχει επίταση της νεφραγγειακής υπέρτασης. Είναι πιθανό πέραν της ρύθμισης της συστηματικής ΑΠ η ΗΟ-1 να έχει ανεξάρτητες επιδράσεις στην εμφάνιση της υπερτροφίας της καρδιάς (Wiesel et al 2001). Θεωρείται ότι το αιμοδυναμικό stress που προκαλείται από την απόφραξη των νεφρικών αρτηριών, οδηγεί σε ενεργοποίηση του γονιδίου που εκφράζει την ΗΟ-1 στην καρδιά.

Υπάρχουν υπόνοιες ότι η ΗΟ-1 και το CO που παράγεται από τη δράση της, πρέπει να παίζει φυσιολογικά ρόλο στη ρύθμιση της ΑΠ, όμως αυτό δεν έχει ακόμα επιβεβαιωθεί (Johnson et al 1995). Το CO εμπλέκεται στη διαδικασία χάλασης των λείων μυϊκών ινών των αγγείων (Morita et al 1995). Λόγω των ιδιοτήτων της ΗΟ-1 και των προϊόντων αποδόμησής της, υποτίθεται ότι πρέπει να είναι σημαντική για την ρύθμιση της ΑΠ σε ποντικούς. Βέβαια διαπιστώθηκε ότι η χρόνια ανεπάρκεια σε ΗΟ-1 δεν μεταβάλλει την βασική ΑΠ (Wiesel et al 2001).

Έχει διαπιστωθεί σε υπερτασικούς ποντικούς ότι ουσίες που διεγείρουν την παραγωγή ΗΟ-1 μειώνουν την ΑΠ (Levere et al 1990, Martasek et al 1991, Johnson et al 1996), ενώ οι αναστολείς της ΗΟ-1 (μεταλλοπορφυρίνες) την αυξάνουν (Johnson et al 1995, Yet et al 1997). Ένας τρόπος με τον οποίο το CO ρυθμίζει την ΑΠ είναι και διαμέσου παραγωγής cGMP (Marks et al 1991, Christodoulides et al 1995, Morita et al 1995, Christou et al 2000), το οποίο είναι αγγειοδιασταλτικό.

Όπως αναφέρθηκε η ω-υδροξυλίωση του αραχιδονικού οξέος σε 20-υδροξυεικοσατετραενοϊκό οξύ καταλύεται από τα ένζυμα του κυττοχρώματος P-450 μονοξυγενάση (ισομορφή 4Α). Η αίμη και τα προϊόντα μεταβολισμού της πιθανά επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία και την ΑΠ επηρεάζοντας την έκφραση ή/και την δραστηριότητα των αιμοπρωτεϊνών, περιλαμβανομένων των CYP και κυκλοξυγενασών (COX-1, COX-2) (η ΗΟ-1 μειώνει το κυτταρικό CYP4A με αποτέλεσμα να μειώνεται το 20-υδροξυεικοσατετραενοϊκό οξύ των ούρων, το οποίο είναι αγγειοσυσπαστικό).

Σε νατριοευαίσθητους και μη ποντικούς Dahl χορηγήθηκε αλάτι και διαπιστώθηκε ότι τα πρώτα αύξησαν την ΑΠ και παράλληλα και την έκφραση της ΗΟ-1 (αύξησαν την παραγωγή της). Φάνηκε δηλαδή ότι η έκφραση της ΗΟ-1 στην καρδιά των ευαίσθητων ποντικών αυξήθηκε με στόχο την προστασία της (προάγει την διαστολή των στεφανιαίων αγγείων) (Johnson et al 2004).

3.1. Γονίδια

Ο άνθρωπος έχει πάνω από 50.000 γονίδια. Μέχρι σήμερα οι ερευνητές που ασχολούνται με την υπέρταση έχουν επικεντρώσει τις έρευνές τους μόνο σε 1000 απ’ αυτά. Έτσι πολλά γονίδια που είναι σημαντικά για την ΑΠ και την ρύθμισή της, όπως και για την παθογένεία της δεν έχουν ακόμη ανακαλυφθεί και μελετηθεί (Glueck & Dzau 2002).

Σε συνεχόμενα 1998 άτομα από τον γενικό πληθυσμό (Ιάπωνες) μελετήθηκε η σχέση μεταξύ γονιδίων της ΗΟ-1 και της παρουσίας ιδιοπαθούς υπέρτασης. Διαπιστώθηκε ένας πολυμορφισμός στο γονίδιο Τ(-413)Α. Ακόμη βρέθηκε μεταξύ των γυναικών (δεν διαπιστώθηκε στους άνδρες) αυτές που είχαν τον γονότυπο ΑΑ ήταν συχνότερα υπερτασικές ή χρησιμοποιούσαν συχνότερα αντιυπερτασικά φάρμακα σε σχέση με αυτές που είχαν άλλους γονότυπους (Ono et al 2003).

Σε ποντικούς (mice) αφαίρεσαν τα γονίδια που ευθύνονταν για την έκφραση της ΗΟ-1 και σε άλλους έκαναν τα γονίδια αυτά να υπερεκφραστούν και διαπίστωσαν ότι η απουσία της ΗΟ-1 οδηγούσε σε επιτάχυνση του ρυθμού αθηροσκλήρυνσης των αγγείων, ενώ η υπερέκφραση της ΗΟ-1 συνοδεύονταν από βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας, μικρότερα εμφράγματα του μυοκαρδίου, μειωμένη φλεγμονώδη διαδικασία και οξειδωτική βλάβη μετά από την περίδεση της στεφανιαίας αρτηρίας και την επαναιμάτωση. Οι μελέτες αυτές υποδηλώνουν ότι η απουσία της ΗΟ-1 έχει καθοριστικές επιδράσεις, ενώ η υπερέκφραση της ΗΟ-1 παίζει προστατευτικό ρόλο στην ισχαιμία και στη βλάβη από την επαναιμάτωση (Abraham 2003).

Εξετάστηκε η επίδραση της χορήγησης ανθρώπινου γονιδίου της ΗΟ-1 που δόθηκε με τη βοήθεια ενός ρετροϊου σε ποντικούς ηλικίας 5 ημερών, που ήταν από την γέννησή τους υπερτασικοί. Το γονίδιο δόθηκε με καθετήρα ενδοκαρδιακά σε 25 ποντικούς και σε άλλους 25 ο καθετήρας δεν περιείχε το γονίδιο. Με PCR διαπιστώθηκε mRNA ανθρώπινης HO-1 δύο εβδομάδες αργότερα (υψηλότερη πυκνότητα βρέθηκε στους νεφρούς των ποντικών). Η κατανομή της ΗΟ-1 στους νεφρούς των ποντικών ήταν κυρίως στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle και στα εγγύς σωληνάρια, όπως και στα προσπειραματικά αρτηριόλια. Αυτές οι περιοχές έδειχναν υψηλότερη δραστηριότητα της ΗΟ-1 όπως αυτή εκτιμήθηκε από τον ρυθμό μεταβολισμού της αίμης σε χολερυθρίνη και CO. Η λειτουργική έκφραση του γονιδίου της ανθρώπινης ΗΟ-1 διαπιστώθηκε ότι σχετίζονταν με απουσία υπέρτασης στους υπερτασικούς ποντικούς μετά από 4 και 8 εβδομάδες. Σε σύγκριση με τους ποντικούς που δεν έλαβαν το γονίδιο της ανθρώπινης ΗΟ-1, αυτά που έλαβαν το γονίδιο παρουσίασαν μείωση της αποβολής δια των ούρων κατά 35% του 20-υδροξυεικοσατετραενοϊκού οξέος (ισχυρή αγγειοσυσπαστική ουσία και αναστολέας της σωληναριακής μεταφοράς του Na+, αφού αναστέλλει την δράση της Na+-K+-ATPάσης), τα οποία προφανώς σχετίζονται με την μείωση της ΑΠ (Goodman et al 2003).

Η υπερέκφραση λοιπόν του γονιδίου της ΗΟ-1 διαμέσου μεταφοράς του αποτελεί σημαντικό εργαλείο για την μελέτη αυτού του ενζυμικού συστήματος. Για να πετύχει αυτή η μεταφορά και να λειτουργήσει χρειάζονται δύο στοιχεία: α) Το γονίδιο της ΗΟ-1 να τοποθετηθεί σε ασφαλή μεταφορέα (αδενοϊός, ρετροϊός, όπως και μεταφορά με μη ιϊκά μέσα που χρησιμοποιήθηκαν επίσης μέχρι σήμερα) και β) με την ειδική μεταφορά του γονιδίου της ΗΟ-1 στον ειδικό ιστό που επιθυμούμε. Η ειδική αυτή μεταφορά στον ιστό της επιθυμίας μας λ.χ. στο νεφρικό σε υπερτασικούς ποντικούς, με την χρήση ως μεταφορέα της αντλίας Na+-K+-CI (NKCC2) έδειξε ότι φυσιολογοποιείται η ΑΠ και παρέχεται προστασία στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle έναντι της οξειδωτικής βλάβης. Αυτό επίσης στους ίδιους ποντικούς έδειξε ότι ενισχύει την αύξηση των σωματικών κυττάρων και τον πολλαπλασιασμό τους.

 

4. Προοπτικές

Επειδή η χορήγηση αίμης μείωσε την ΑΠ σε υπερτασικούς ποντικούς, φαίνεται ότι υπάρχει πιθανότατα η περίπτωση να χρησιμοποιηθεί αυτό θεραπευτικά σε προϋπερτασικά άτομα ή και σε υπερτασικά στα αρχικά στάδια της νόσου :

1) Αν και τα αποτελέσματα της μελέτης των Ndisang και συν. διαπιστώθηκε με μορφή οξέος πειράματος (επίδραση της αίμης οξέως στη ρύθμιση της ΑΠ) άλλοι μελέτησαν σε υπερτασικούς ποντικούς 5 εβδομάδων την επίδραση ενός παράγοντα που αυξάνει την παραγωγή ΗΟ-1 (SnCI2) που δόθηκε για  5-20 εβδομάδες και είδαν ότι προστάτευε από την εμφάνιση υπέρτασης

2) Η εφαρμογή ενός παράγοντα που αυξάνει την παραγωγή ΗΟ-1 στη θεραπεία της υπέρτασης εξαρτάται από τον προσδιορισμό ειδικών χρονικών στιγμών. Με την πρόοδο της γνώσης του ανθρώπινου γονιδιώματος, σύντομα θα είναι πιθανό να διαγιγνώσκουμε την ιδιοπαθή υπέρταση πριν αυξηθεί η ΑΠ στον πάσχοντα

3) Μελέτες σε ανθρώπους είναι απαραίτητες για την καλύτερη κατανόηση της σχέσης της ΗΟ-1 και της έκφρασης των επιπέδων της ΑΠ σε πάσχοντες από ιδιοπαθή υπέρταση. Αυτές οι πληροφορίες σήμερα δεν είναι διαθέσιμες, όμως θα είναι σημαντικές για την εισαγωγή διεγερτών ΗΟ-1 στην κλινική πράξη για την θεραπεία της υπέρτασης των ανθρώπων (Ndisang et al 2002)

Η δυνατότητα να μεταφερθούν ανθρώπινα γονίδια της ΗΟ-1, τα οποία θα μπορούν να εκφραστούν (δηλαδή να διεγερθούν και να παράγουν την ΗΟ-1) θα προσφέρει νέες θεραπευτικές στρατηγικές σε παθολογικές καταστάσεις, όπως η υπέρταση και άλλες καταστάσεις (τραύμα και αιμορραγία) (Abraham 2003, Johnson et al 2003).

 

Βιβλιογραφία

Abraham NG. Therapeutic applications of human heme oxygenase gene transfer and gene therapy. Curr Pharm Des 2003; 9(30): 2513-2524.

Aizawa T, Ishizaka N, Taguchi J, et al. Heme oxygenase-1 is upregulated in the kidney of angiotensin II–induced hypertensive rats: possible role in renoprotection. Hypertension 2000; 35: 800–806.

Balla J, Nath K, Balla G, Juckett MB, Jacob HS, Vercellotti GM. Endothelial cell heme oxygenase and ferritin induction in rat lung by hemoglobin in vivo. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 1995; 268: L321-L327.

Duckers HJ, Boehm M, True AL, et al. Heme oxygenase-1 protects against vascular constriction and proliferation. Nat Med 2001; 7(6): 693-698.

Elbirt KK & Bonkovsky HL. Heme oxygenase : recent advances in understanding its regulation and role. Assoc Physicians 1999; 111: 438-447.

Glueck SB & Dzau VJ. Physiological genomics: Implications in hypertension research. Hypertension 2002; 39: 310-315.

Haugen EN, Croatt AJ, Nath KA. Angiotensin II induces renal oxidant stress in vivo and heme oxygenase-1 in vivo and in vitro. Kidney Int 2000; 58: 144-152.

Hayashi K, Haneda M, Koya D, et al. Preferential enhancement of glomerular heme oxygeanse-1 (HO-1) expression in diabetic rats and its reversal by antioxidants. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 682 (abstract).

Hayashi S, Takamiya R, Yamaguchi T, et al. Induction of heme oxygenase-1 suppresses venular leukocyte adhesion elicited by oxidative stress role of bilirubin generated by the enzyme. Circ Res 1999; 85: 663-671.

Ishizaka N, De Leon H, Laursen JB, et al. Angiotensin II–induced hypertension increases heme oxygenase-1 expression in rat aorta. Circulation 1997; 96: 1923-1929

Johnson FK, Durante W, Peyton KJ, Johnson RA. Heme oxygenase-mediated endothelial dysfunction in DOCA-salt, but not in spontaneously hypertensive, rat arterioles. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 286(5): H1681-H1687.

Johnson RA, Lavesa M, Askari B, Abraham NG, Nasjletti A. A heme oxygenase product, presumably carbon monoxide, mediates a vasodepressor function in rats. Hypertension 1995; 25(2): 166-169.

Johnson RA, Lavesa M, Deseyn K, Scholer MJ, Nasjletti A. Heme oxygenase substrates acutely lower blood pressure in hypertensive rats. Am J Physiol 1996; 271: H1132-H1138.

Johnson RA, Teran FJ, Durante W, Peyton KJ, Johnson FK. Enhanced heme oxygenase-mediated coronary vasodilation in Dahl salt-sensitive hypertension. Am J Hypertens 2004; 17(1): 25-30.

Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. The kidney and its collecting system. In: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, eds. Basic Pathology. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1997: 439–469.

Levere RD, Martasek P, Escalante B, Schwartzman ML, Abraham NG. Effect of heme arginate administration on blood pressure in spontaneously hypertensive rats. J Clin Invest 1990; 86: 213–219.

Maines MD, Mayer RD, Ewing JF, McCoubrey WKJ. Induction of kidney heme oxygenase-1 (HSP32) mRNA and protein by ischemia/reperfusion: possible role of heme as both promoter of tissue damage and regulator of HSP32. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 457-462.

Mansouri A & Perry CA. Alteration of platelet aggregation by cigarette smoke and carbon monoxide. Thromb Haemost 1982; 48: 286-288.

Marks GS, Brien JF, Nakatsu K, McLaughlin BE. Does carbon monoxide have a physiological function? Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 185-188.

Martasek P, Schwartzman ML, Goodman AI, Solangi KB, Levere RD, Abraham NG. Hemin and L-arginine regulation of blood pressure in spontaneous hypertensive rats. J Am Soc Nephrol 1991; 2: 1078-1084.

McFaul SJ & McGraht JJ. Studies on the mechanism of carbon monoxide-induced vasofilatation in the isolated perfused rat heart. Toxicol Appl harmacol 1987; 87: 464-473.

Morita T, Perrella MA, Lee ME, Kourembanas S. Smooth muscle cell-derived carbon monoxide is a regulator of vascular cGMP. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 1475-1479.

Nath KA, Balla G, Vercellotti GM, et al. Induction of heme oxygenase is a rapid, protective response in rhabdomyolysis in the rat. J Clin Invest 1992; 90: 267-270.

Ndisang JF, Zhao W, Wang R. Selective regulation of blood pressure by heme oxygenase-1 in hypertension. Hypertension 2002; 40(3): 315-321.

Ono K, Mannami T, Iwai N. Association of a promoter variant of the heme oxygenase-1 gene with hypertension in women. J Hypertens 2003; 21(8): 1497-503. J Hypertens 2003; 21(8): 1447-1448.

Otterbein LE, Choi AMK. Heme oxygenase: colors of defence against cellular stress. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 279: L1029-L1037.

Sacerdoti D, Escalante B, Abraham NG, McGiff JC, Levere RD, Schwartzman ML. Treatment with tin prevents the development of hypertension in spontaneously hypertensive rats. Science 1989; 243: 388-390.

Shimizu H, Takahashi T, Suzuki T, et al. Protective effect of heme oxygenase induction in ischemic acute renal failure. Crit Care Med 2000; 28: 809–817.

Verma A, Hirsch DJ, Glatt CE, Ronnerr GV, Snyder SH. Carbon monoxide : a putative reural messenger. Science 1993; 259: 381-384.

Vogt BA, Shanley TP, Croatt A, Alam J, Johnson KJ, Nath KA. Glomerular inflammation induces resistance to tubular injury in the rat: a novel form of acquired, heme oxygenase-dependent resistance to renal injury. J Clin Invest 1996; 98: 2139-2145.

Wiesel P, Patel AP, Carvajal IM, et al. Exacerbation of chronic renovascular hypertension and acute renal failure in heme oxygenase-1-deficient mice. Circ Res 2001; 88(10): 1088-1094.

Yachie A, Niida Y, Wada T, et al. Oxidative stress causes enhanced endothelial cell injury in human heme oxygenase-1 deficiency. J Clin Invest 1999; 103: 129-135.

Yoshida T, Biro P, Cohen T, Muller RM, Shibahara S. Human heme oxygenase cDNA and induction of its messenger RNA by hemin. Eur J Biochem 1988; 171: 457-461.

Zou AP, Billngton H, Su N, Cowley AW Jr. Expression and action of heme oxygenase in the renal medulla of rats. Hypertension 2000; 35: 342-347.