Το ξέρατε ότι XIX (αναιμία σε ασθενείς με ΧΝΑ)
Μαυροματίδης Κώστας
Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής, 03.12.2005
1. Η μελέτη ESAM έδειξε ότι το 33.9% των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών δεν έφθασαν στο επιθυμητό επίπεδο αιμοσφαιρίνης (11-12 mg%). To 13,2% είχαν αιμοσφαιρίνη <10 mg% (Locatelli et al, Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132)
2. Οι υποθεραπευόμενοι αιμοκαθαιρόμενοι χρειάζονται κατά 54% περισσότερη ερυθροποιητίνη (Richardson Nephrol Dial Transplant 2002; 17[Suppl 1]: 53-59)
3. Η διάρκεια της αιμοκάθαρσης δεν πρέπει να είναι μικρότερη από 4 ώρες ανά συνεδρία, ακόμη και αν έχετε φθάσει και ξεπεράσει το όριο επάρκειας κάθαρσης (European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis, European Renal Association. Secction II. NTD 2002; 17 (Suppl 7): 16-31)
4. Οι μεμβράνες υψηλής και υψηλότερης διαπερατότητας, περιλαμβανομένων και αυτών που επιτρέπουν να διέρχεται η λευκωματίνη, φαίνεται ότι κάνουν ώστε οι ασθενείς να χρειάζονται λιγότερη ερυθροποιητίνη και άρα βελτιώνουν και την έκβαση των ασθενών (Kawano et al, Kidney Int 1994; 35: 200-203, Locatelli et al, NTD 2000; 15: 1399-1409). Το πολύ καθαρό διάλυμα κάθαρσης βοηθά στο να μειωθεί η CRP και άρα και η δόση της Epo (Pontoriero et al, NTD 2003; 18 (Suppl 7): vii21-vii25, Section IV NTD 2002; 17 (Suppl 7): 45-62)
5. Κάθε ml αίματος περιέχει 0,5 mg σιδήρου. Ετησίως οι απώλειες αίματος φθάνουν τα 4 L, που ισοδυναμούν με 2 gr σιδήρου (Hocken Lancet 1971; 2: 662, Ifudu et al,NEJM 1996; 334: 420-425, Otti et al, Am J Nephrol 2001; 21: 16-19). Οι νεαρές γυναίκες χρειάζονται ακόμη μεγαλύτερες ποσότητες από τους άνδρες
6. Οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν τουλάχιστον μία δόση σιδήρου κάθε 2 εβδομάδες (Rivesed European Best Practice Guidelines for Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal failure. NTD 2004; 19 (Suppl 2): ii1-ii47)
7. Η αποκατάσταση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης απαιτεί 150 mg σιδήρου για κάθε αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά 1 gr%
8. Η χορήγηση του σιδήρου πρέπει να διακόπτεται όταν διαπιστώνεται η παρουσία λοίμωξης, διότι ο σίδηρος βοηθά στον πολλαπλασιασμό των μικροβίων
9. Η υπερφόρτωση με σίδηρο σχετίζεται συχνότερα με λοιμώξεις σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και επηρεάζει τον μηχανισμό προστασίας του ξενιστή και την βακτηριακή τοξικότητα. Πράγματι η υπερφόρτωση με σίδηρο σχετίζεται με μείωση της φαγοκυτταρικής λειτουργίας του ξενιστή και με διαταραχή της διαδικασίας θανάτωσης των βακτηριδίων. Βέβαια η υπερφόρτωση με σίδηρο διεγείρει και την αύξηση (πολλαπλασιασμό) των βακτηριδίων (Partuta et al, J AM Soc Nephrol 1998; 9: 655-663, Flament et al, Clin Nephrol 1986; 25: 227-230, Hoen et al, J AM Soc Nephrol 1998; 9: 869-876, Parkkinen et al, NTD 2000;15: 1827-1834)
10. Η παραγωγή της Εpo μειώνεται από τότε που μειώνεται η κάθαρση κρεατινίνη στα 60 ml/min και κάτω. Ειδικότερα διαπιστώνεται αναιμία στο 15% των ατόμων με ΧΝΑ και κάθαρση κρεατινίνης 20-40 ml/min και στο 30-40% αυτών που έχουν κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 20 ml/min. Η μείωση της παραγωγής Εpo οφείλεται ή στη μείωση της νεφρικής μάζας που είναι υπεύθυνη για την παραγωγή της ή στη μείωση του επιπέδου που αποτελεί ιδανικό σημείο για διέγερση παραγωγής της (set point), δηλαδή για μεγαλύτερη υποξυγοναμία των ιστών να παράγεται λιγότερη ποσότητα Epo
11. Οι ασθενείς που κάνουν αιμοκάθαρση και λαμβάνουν Εpo χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις σιδήρου, σε σχέση με αυτούς που είναι προτελικού σταδίου ΧΝΑ. Η καλύτερη οδός χορήγησης σιδήρου είναι η ενδοφλέβια (η από του στόματος ακόμη και στους προτελικού σταδίου δεν πρέπει να χρησιμοποιείται)
12. Τα επίπεδα του σιδήρου πρέπει να ελέγχονται κάθε 2-6 μήνες αν ο άρρωστος δεν λαμβάνει Epo. Κάθε 4-6 εβδομάδες αν λαμβάνει Epo και σίδηρο ενδοφλεβίως. Κάθε 1-3 μήνες αν λαμβάνει Epo άπαξ και το επίπεδο της Hb φθάσει στο επιθυμητό όριο (υπόδειξη επιπέδου C). Αν ο σίδηρος δίδεται ενδοφλέβια πρέπει να διακόπτεται 1 εβδομάδα νωρίτερα από τον προσδιορισμό των επιπέδων του (υπόδειξη επιπέδου Β)
13. Από τους υπάρχοντες σιδήρους είναι προτιμότερη η χρήση αυτού με σουκρόζη και ακολουθεί η χρήση του γλυκονικού. Ο δεξτρανικός σίδηρος δεν πρέπει να χρησιμοποιείται αν δεν γίνει δοκιμασία πριν (επειδή θεωρείται ότι προκαλεί αφυλακτικές αντιδράσεις επικίνδυνες για τη ζωή)
14. Συνιστώμενες δόσεις σιδήρου :
α. 20-40 mg/συνεδρία κάθαρσης
β. 100-200 mg/εβδομάδα
γ. 200-500 mg ενδοφλέβια σε διάλυμα 100-500 ml για 1-4 ώρες
15. Αναιμία – σίδηρος
Με σπάνιες εξαιρέσεις οι ζωντανοί οργανισμοί εξαρτώνται για την επιβίωσή τους από τον σίδηρο. Αυτός αποτελεί εκτός των άλλων βασικό συστατικό πολλών ενζύμων και της αίμης.
Συνολικά από τα 3-5 γραμμάρια σιδήρου που έχει ο άνθρωπος το 60-70% χρησιμοποιείται για τη σύνθεση της αίμης της αιμοσφαιρίνης. Οι μύες περιέχουν το 7-8% του συνολικού σιδήρου του οργανισμού στο μόριο της μυοσφαιρίνης και το υπόλοιπο 20-30% του σιδήρου του οργανισμού βρίσκεται στο ήπαρ σε μορφή αποθηκευμένου σιδήρου. Μία μικρή μόνο ποσότητα σιδήρου (3 mg) βρίσκεται συνδεδεμένη με την τρανσφερρίνη, η οποία παραμένει στο πλάσμα και τον μεταφέρει στα σημεία όπου χρησιμοποιείται.
Παράγονται 2-3×106 ερυθροκύτταρα/sec, δηλαδή 2,5×109 ερυθρά/KgΒΣ/24h, τα οποία περιέχουν 6 γραμμάρια αιμοσφαιρίνης (άρα 6 γραμμάρια αιμοσφαιρίνης παράγοντα φυσιολογικά καθημερινά) και τα οποία απαιτούν 30-40 mg σιδήρου ημερησίως. Η ποσότητα λοιπόν σιδήρου που χρειάζονται καθημερινά οι ερυθροβλάστες είναι 10πλάσια αυτής που υπάρχει υπό μορφή τρανσφερρίνης (30 mg). Άρα η δεξαμενή του σιδήρου ανακυκλώνεται 10 φορές την ημέρα και κάθε άτομο σιδήρου που συνδέεται με τρανσφερρίνη παραμένει την κυκλοφορία για 90 περίπου λεπτά πριν προσληφθεί από τον μυελό.
Σε φυσιολογικές συνθήκες η παραγωγή των ερυθροκυττάρων είναι ίση με την καταστροφή τους, δηλαδή το 1:120 των ερυθρών του φυσιολογικού ανθρώπου, δηλαδή περίπου 25-50 ml αίματος (και ο σίδηρος των καταστρεφόμενων ερυθρών προσλαμβάνεται από την τρανσφερρίνη).
Η εψιδίνη είναι ένα πλούσιο σε κυστεϊνες κατιονικό πεπτίδιο, το οποίο απομονώθηκε από τα ούρα και μελετήθηκε αρχικά για τις αντιμικροβιακές του ιδιότητες εξ αιτίας της ομοιότητάς του με τα άλλα αντιμικροβιακά πεπτίδια. Παράγεται κυρίως στο ήπαρ. Σε συστηματικές φλεγμονές έχει διαπιστωθεί αύξηση της παραγωγής της, η οποία στη συνέχεια οδηγεί σε ελάττωση της απορρόφησης του σιδήρου από το έντερο και στον εγκλωβισμό του στα κύτταρα του ΔΕΣ. Η δράση αυτή της εψιδίνης θεωρείται ο βασικός παθογενετικός μηχανισμός στην αναιμία της χρόνιας νόσου.
Η αύξηση λοιπόν των αποθηκών σε σίδηρο οδηγεί σε αύξηση της έκφρασης της εψιδίνης, οδηγώντας σε ελάττωση της απορρόφησης του σιδήρου που λαμβάνεται διαιτητικά. Γι΄ αυτό η Per Os χορήγηση σιδήρου σε άτομα με αναιμία χρόνιας νόσου δεν μπορεί να απορροφηθεί, οπότε καλό είναι στις περιπτώσεις αυτές ο σίδηρος να δίδεται IV.
Το BFU-E είναι το προγονικό κύτταρο της ερυθράς σειράς. Μετά τη δράση αυξητικών παραγόντων (IL-3, GM-CSF, ερυθροποιητίνης) το κύτταρο αυτό πολλαπλασιάζεται και ωριμάζει, ενώ συγχρόνως αυξάνονται στην επιφάνειά του οι υποδοχείς της Epo. Τελικά το BFU-E ωριμάζει σε προερυθροβλάστη και ώριμα ερυθρά αιμοσφαίρια. Βασικός δείκτης διαφοροποίησης για τα κύτταρα της ερυθράς σειράς είναι η παρουσία της αιμοσφαιρίνης στο πρωτόπλασμά τους, όπως και η έκφραση στη μεμβράνη των προβαθμίδων της ερυθράς σειράς γλυκοφορίνης-Α και υποδοχέων τρανσφερρίνης.
Το σημαντικότερο σημείο για τη διαίρεση του ερυθροβλάστη είναι η πυκνότητα της αιμοσφαιρίνης του και όταν αυτή φθάσει περί το 30%, το κύτταρο σταματά να διαιρείται. Αν για κάποιο λόγο καθυστερήσει η σύνθεση της αιμοσφαιρίνης, τότε γίνεται μία επιπλέον διαίρεση πέραν των 4 που έχουν προηγηθεί, με αποτέλεσμα την παραγωγή υπόχρωμων ερυθρών και μικροκυτταρικών ερυθρών αιμοσφαιρίων. Αν επίσης για οποιονδήποτε λόγο διαταραχθεί η σύνθεση του DNA σε σχέση με την ποσότητα της αιμοσφαιρίνης στο πρωτόπλασμα, τότε το κύτταρο λόγω του ότι έχει πραγματοποιήσει νωρίς την φυσιολογική αιμοσφαιρινοποίηση πριν πραγματοποιηθούν οι 4 μιτώσεις, σταματά να διαιρείται με αποτέλεσμα παραγωγή μακρκουτταρικών και υπέρχρωμων ερυθρών. Και στις δύο περιπτώσεις ενώ υπάρχει στον μυελό σημαντική υπερπλασία των κυττάρων της ερυθράς σειράς, τελικά η ερυθροποίηση είναι μη αποδοτική, αφού δεν παράγεται ο ανάλογος αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων.
Η ερυθροποιητίνη παράγεται στα νεφρικά σωληνάρια από τα παρασπειραματικά κύτταρα. Κωδικοποιείται σε γονίδιο του χρωμοσώματος 7 και έχει 193 αμινοξέα. Προάγει την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των αρχέγονων κυττάρων της ερυθράς σειράς.
16. Ο σίδηρος απομονώνεται (και δεν είναι με τον τρόπο αυτό τοξικός) από μεταφορικές πρωτεΐνες όπως η τρανσφερρίνη και η λακτοφερρίνη και αποθηκεύεται στην φερριτίνη και στην αιμοσιδηρίνη. Στα υγιή άτομα ο κορεσμός της τρανσφερρίνης υπολογίζεται από τον λόγο του ολικού σιδήρου προς την σιδηροδεσμευτική ικαντότητα της τρανσφερρίνης επί 100 και ισούται με <45%. Η δόση σιδήρου που συστήνεται να χορηγείται συμπληρωματικά σε κάθε αιμοκαθαιρόμενο ασθενή είναι 1-4 mg/KgΒΣ ή 100-200 mg σιδήρου και οδηγεί σε υπερκορεσμό της τρανσφερρίνης (Zanen AL et al Nephrol Dial Trnsplant 1996; 11: 820-824). Το Peak εξαρτάται όχι μόνο από τη δόση αλλά και από το ρυθμό έγχυσης (διάρκεια) του σιδήρου κατά την αιμοκάθαρση. Η διαπίστωση υψηλού ποσοστού κορεσμού της τρανσφερρίνης βρέθηκε να συνοδεύεται από υψηλό ποσοστό σύνδεσης του σιδήρου με ενεργείς ρίζες και με συνδέσεις του σιδήρου με κιτρικά ή οξικά (Grootveld M et al, J Biol Chem 1989; 264: 4417-4422). Δέκα λεπτά μετά το τέλος της ενδοφλέβιας έγχυσης 100 mg σιδήρου, η συγκέντρωση του σιδήρου είναι στο πλάσμα 6 φορές υψηλότερη απ’ αυτή πριν την έγχυση
Βιβλιογραφία
Γ. Παπανικολάου & ΓΧ. Μελέτης. Σίδηρος και ερυθροποίηση. Στο : ερυθροποιητικοί παράγοντες. Κλινικές εφαρμογές. Εκδότης. Χ. Ιατρού, Αθήνα, 2004; σελ. 41-70.
ΓΧ. Μελέτης, Ε Τέρπος, Γ. Παπανικολάου. Βασικά στοιχεία που αφορούν την ερυθροποίηση. Στο : ερυθροποιητικοί παράγοντες. Κλινικές εφαρμογές. Εκδότης. Χ. Ιατρού, Αθήνα, 2004; σελ.9-40.