Χειρισμός Η+ και HCO3- από τους νεφρούς (21/12/2002)

ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ Η⁺ ΚΑΙ ΤΩΝ HCO_3- ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ

Μαυροματίδης Κώστας

Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής, 02.01.2003

 

1. Εισαγωγή

“Η ζωή δεν είναι μία πάλη ενάντια στην αμαρτία, στη δύναμη του χρήματος και σε κακόβουλα ζώα, αλλά ενάντια στα ιόντα υδρογόνου”, είπε χαρακτηριστικά ο H.L. Mencken. Είναι δε τόσο μεγάλη η σημασία των ιόντων αυτών, που παρά το ότι υπάρχουν στο πλάσμα σε απειροελάχιστες ποσότητες (40 nEq/L) σε σύγκριση με άλλα ιόντα (Na⁺=140.000.000 nEq/L, K⁺=4.000.000 nEq/L), ωστόσο η ρύθμιση του ισοζυγίου τους για τον οργανισμό αποτελεί πρώτη προτεραιότητα.

Όσον αφορά στην προέλευση οι σημαντικότερες ποσότητες μη πτητικών οξέων παράγονται από τον μεταβολισμό των τροφών (εξωγενής προέλευση) και αντιστοιχούν περίπου σε 1 mEq/Kg.Β.Σ./24ωρο. Ειδικά από τις τροφές, τα λευκώματα αποτελούν τη σημαντικότερη πηγή οξέων. Εκατό γραμμάρια από αυτά κατά τον μεταβολισμό τους απελευθερώνουν 60 gr θειϊκής ρίζας (λόγω οξείδωσης του θείου) και 50 gr φωσφορικής ρίζας (λόγω οξείδωσης του φωσφόρου).

Η εξουδετέρωση των οξέων που παράγονται στον οργανισμό ή προστίθενται εξωγενώς γίνεται με τρεις διαφορετικούς τρόπους : 1) Με τα ρυθμιστικά διαλύματα, τα οποία αρχίζουν τη δράση τους μέσα σε κλάσματα του δευτερολέπτου, με σκοπό να εμποδίσουν την εμφάνιση σημαντικών μεταβολών στη συγκέντρωση των Η⁺. 2) Στα επόμενα 1-3 λεπτά παρεμβαίνει το αναπνευστικό σύστημα, το οποίο διαμέσου μεταβολής της αποβολής του CO₂, μέσα στις επόμενες ώρες ρυθμίζει επίσης τη συγκέντρωση των Η⁺ στα υγρά του οργανισμού. 3) Τέλος παρεμβαίνουν οι νεφροί, οι οποίοι αν και χρειάζονται αρκετές ώρες έως και ημέρες για να ρυθμίσουν τη συγκέντρωση των Η⁺, αποτελούν τον ισχυρότερο ρυθμιστή της οξεοβασικής ισορροπίας.

2. Νεφρική ρύθμιση της οξεοβασικής ισορροπίας

Οι νεφροί συμβάλλουν σημαντικά στη ρύθμιση της οξεοβασικής ισορροπίας. Θα μπορούσε μάλιστα κανείς να ισχυρισθεί ότι ο ρόλος τους είναι “να διατηρούν ένα ικανοποιητικό επίπεδο διττανθρακικών στα υγρά του οργανισμού”. Έτσι κατά την αναπνευστική αντιρρόπηση, σε περιπτώσεις μεταβολικής οξέωσης, ενώ επιτυγχάνεται σχετική αποκατάσταση του pH, η εξωκυττάρια ποσότητα των ρυθμιστικών διαλυμάτων μειώνεται (μείωση των HCO₃^– και παράλληλα μικρή αύξηση των Η⁺). Και οι δύο αυτές διαταραχές αποκαθίστανται διαμέσου των νεφρών, οι οποίοι εκκρίνουν σχεδόν από κάθε τμήμα των σωληναρίων τους Η⁺ και ταυτόχρονα εξοικονομούν HCO₃^–, τα οποία προστίθενται στην αλκαλική παρακαταθήκη, με αποτέλεσμα να επαναφέρουν τα επίπεδά τους στα φυσιολογικά. Το τελευταίο επιτυγχάνεται : α) Με επαναρρόφηση των HCO₃^– που διηθούνται στα σπειράματα και β) με παραγωγή “νέων” μορίων HCO₃^– κατά την απομάκρυνση των οξέων (παράγονται καθημερινά 20πλάσιες ποσότητες HCO₃^– σε σχέση με την ολική αλκαλική παρακαταθήκη του οργανισμού).

2.1. Επαναρρόφηση διττανθρακικών

Στους νεφρούς διαμέσου των σπειραμάτων, διηθούνται ελεύθερα τα μόρια που έχουν μικρό Μ.Β. (όπως είναι τα HCO₃^–). Αυτά διέρχονται στο πρόουρο (περίπου 4,5 moles ή 4500 mEq/24ωρο), ενώ παράλληλα όλη η ποσότητά τους επαναρροφάται στα σωληνάρια, αφού σε φυσιολογικές καταστάσεις δεν διαπιστώνονται στο τελικό ούρο. Το 80-90% των HCO₃^– που διηθούνται ελεύθερα στα σπειράματα επαναρροφάται στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια, περίπου το 2% στην αγκύλη του Henle (με μηχανισμό αντίστοιχο αυτού που συμβαίνει στα εγγύς σωληνάρια), το 8% στα άπω, ενώ το υπόλοιπο στα αθροιστικά σωληνάρια (διάγραμμα 1).

 

Διάγραμμα 1 : Περιοχές σωληναριακής επαναρρόφησης HCO₃^–

Ενώ τα νεφρικά σωληνάρια δεν είναι διαπερατά στα HCO₃^–, διότι είναι μεγάλα και ηλεκτρικά φορτισμένα, μπορεί στην πράξη να επαναρροφηθούν έμμεσα με ειδική διαδικασία. Έτσι γύρω στη δεκαετία του 1940 οι Pitts και συν. έδειξαν ότι τα οξέα δεν απομακρύνονται διαμέσου των νεφρών με διήθηση, αλλά διαμέσου σωληναριακής έκκρισης και μάλιστα σε ανταλλαγή με Na⁺ (αρχή ηλεκτρικής ουδετερότητας). Έτσι θεωρήθηκε ότι τα μόρια του ύδατος μέσα στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα διασπώνται σε Η⁺ και ΟΗ^–, οπότε τα Η⁺ που παράγονται, εκκρίνονται στον αυλό των σωληναρίων. Εκεί συνδέονται με HCO₃^– (που προέρχονται από τη διάσταση του H₂CO₃) και σχηματίζουν H₂CO₃, το οποίο μέσα σε χιλιοστά του δευτερολέπτου (msec) μετατρέπεται σε CO₂ και H₂O, υπό την επίδραση της καρβονικής ανυδράσης. Κατ’ άλλους το Η₂Ο μέσα στα σωληναριακά κύτταρα αντιδρά με CO₂ (προέρχεται από τον αυλό των σωληναρίων) και παρέχει H₂CO₃ το οποίο στη συνέχεια διασπάται σε HCO₃^– και Η⁺. Τα μεν Η⁺ εκκρίνονται στο σωληναριακό αυλό σε ανταλλαγή με Na⁺, τα δε HCO₃^– επαναρροφώνται στον περισωληναριακό χώρο.

Έτσι φαίνεται ότι στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια, όπως επίσης και στην αγκύλη του Henle η επαναρρόφηση των HCO₃^– συμβαίνει διαμέσου έκκρισης πρωτονίων από την ελεύθερη (ενδοαυλική) επιφάνεια των σωληναριακών κυττάρων, σε ανταλλαγή με Na⁺ (αντλία Na⁺-H⁺), διαδικασία που αφορά στα 2/3 της επαναρρόφησης των HCO₃^– ή διαμέσου της Η⁺-ATPάσης (αφορά στο 1/3 της επαναρρόφησης των HCO₃^–). Στη συνέχεια από τα σωληναριακά κύτταρα τα HCO₃^– με συμμεταφορά με Na⁺ διαχέονται στον περισωληναριακό χώρο (διάγραμμα 2). Αυτό αποτελεί τμήμα της διαδικασίας επαναρρόφησης των Νa⁺ και συμβάλλει σημαντικά στη διατήρηση της οξεοβασικής ισορροπίας, επειδή το ενδιαφέρον του οργανισμού για τη διατήρηση του ισοζυγίου του Na⁺ είναι εντονότερο από το ενδιαφέρον του για τη διατήρηση της οξεοβασικής ισορροπίας. Έτσι κάθε παράγοντας που επηρεάζει το ισοζύγιο του Na⁺, επηρεάζει και την οξεοβασική ισορροπία. Σημειώνεται ότι η Na⁺-K⁺-ATPάση διατηρεί διαρκώς ηλεκτραρνητικό τον ενδοκυττάριο χώρο, με αποτέλεσμα να υπάρχει συνεχώς ηλεκτροχημική κλίση για το Na⁺ από τον σωληναριακό χώρο προς τον ενδοκυττάριο.

 

Διάγραμμα 2 : Επαναρρόφηση HCO₃^–  στα εγγύς σωληνάρια 

Στα απώτερα τμήματα των σωληναρίων (άπω και αθροιστικά σωληνάρια) η επαναρρόφηση των HCO₃– γίνεται με διαφορετικό τρόπο. Ειδικότερα, εδώ η έκκριση των Η⁺ γίνεται κυρίως με την δράση της Η⁺-ATPάσης και επικουρικά από μία Η⁺-Κ⁺-ATPάση, η οποία κυρίως ενεργοποιείται σε υποκαλιαιμικές καταστάσεις. Όσον αφορά στα HCO₃– επανέρχονται στην κυκλοφορία με τον CI^–-HCO₃– αντιμεταφορέα (διάγραμμα 3).

 

Διάγραμμα 3 : Επαναρρόφηση HCO₃– στα άπω και αθροιστικά σωληνάρια

Τελικά από τα 4500 mEq Η⁺ που παράγονται καθημερινά μόνο ποσοστό 1-2% (70-100 mEq) αποβάλλεται στα ούρα, διότι το υπόλοιπο 98-99% που εκκρίνεται, εμπλέκεται στην επαναρρόφηση των HCO₃– που διηθήθηκαν. Οι επιπλέον ποσότητες Η⁺ που εκκρίνονται στα σωληνάρια συνδέονται με ρυθμιστικά διαλύματα, ενώ κάθε φορά που εκκρίνεται ένα Η⁺ στα ούρα, ταυτόχρονα στα σωληναριακά κύτταρα σχηματίζεται μία HCO₃-, η οποία επαναρροφάται μαζί με ένα Na⁺. Άρα με τον τρόπο αυτό φαίνεται καθαρά ότι η έκκριση κάθε Η⁺ συνοδεύεται από επαναρρόφηση ενός μορίου NaHCO₃. Πρέπει όμως να υπογραμμισθεί ότι κατά την επαναρρόφηση των HCO₃^– δεν υπάρχει καθαρή έκκριση Η⁺, αφού το CO₂ του σωληναριακού αυλού όταν εισέρχεται στα σωληναριακά κύτταρα, συνδέεται με Η₂Ο και σχηματίζει H₂CO₃, το οποίο διασπάται και παρέχει εκ νέου Η⁺ και HCO₃^–.

Παράγοντες που επηρεάζουν την επαναρρόφηση των διττανθρακικών

Ποικίλοι παράγοντες επιδρούν στα εγγύς σωληνάρια και επηρεάζουν την επαναρρόφηση των HCO₃^–, όπως : α) Η ποσότητά τους που διηθείται, β) το ενδοκυττάριο pH, γ) ο εξωκυττάριος όγκος υγρών, δ) η PaCO₂, ε) η συγκέντρωση των CI^– στον ορό και στ) διάφορες ορμόνες (κορτικοειδή, αλδοστερόνη, αγγειοτασίνη-ΙΙ, παραθορμόνη κ.ά.).

2.2. Νεφρική απομάκρυνση μη πτητικών οξέων

Οι νεφροί εκτός από την επαναρρόφηση των HCO₃^– έχουν τη δυνατότητα να αποβάλλουν τα μη πτητικά οξέα, γεγονός που φαίνεται από τη διαφορά που υπάρχει στο σύνηθες pH μεταξύ αίματος (pH=7,40) και ούρων (pH=6). Η απομάκρυνση των οξέων δια των νεφρών γίνεται με έκκριση : α) Τιτλοποιήσιμων οξέων και β) αμμωνίου (ΝΗ₄⁺). Τα τιτλοποιήσιμα οξέα αποτελούν τα πρωτόνια που απομακρύνονται δια των νεφρών μαζί με ρυθμιστικά διαλύματα. Σε φυσιολογικές συνθήκες, περίπου το 1/3 των οξέων που απομακρύνονται δια των νεφρών αποβάλλονται σαν τιτλοποιήσιμα οξέα, ενώ τα υπόλοιπα 2/3 διαμέσου έκκρισης ΝΗ₄⁺.

2.2.1. Έκκρισης τιτλοποιήσιμης οξύτητας

Η διαδικασία έκκρισης τιτλοποιήσιμης οξύτητας είναι ένας από τους δύο μηχανισμούς παραγωγής νέων μορίων HCO₃^– που στοχεύουν στην αποκατάσταση των ποσοτήτων οι οποίες καταναλώνονται για την εξουδετέρωση των οξέων που παράγονται καθημερινά στον οργανισμό. Ο μηχανισμός σύνθεσης HCO₃^– είναι παρόμοιος με αυτόν που παρατηρείται κατά τη διαδικασία επαναρρόφησής τους, δηλαδή και εδώ το H₂CO₃ σχηματίζεται στα σωληναριακά κύτταρα και τα μεν Η⁺ στα οποία διασπάται εκκρίνονται μέσα στον σωληναριακό αυλό, τα δε HCO₃^– επιστρέφουν στο αίμα. Όσο η συγκέντρωση των HCO₃^– στον σωληναριακό αυλό μειώνεται λόγω επαναρρόφησής τους, τα εκκρινόμενα Η⁺ αντιδρούν με άλλα ρυθμιστικά διαλύματα, σχηματίζοντας μόρια τα οποία απομακρύνονται πλέον δια των ούρων.

Όσον αφορά λοιπόν στο σπειραματικό διήθημα, το μίγμα HPO₄^—/H₂PO₄^– βρίσκεται σε σημαντική συγκέντρωση (συνήθως 50 mEq/L) εξ αιτίας, αφ’ ενός της σχετικά μικρής τους σωληναριακής επαναρρόφησης και αφ’ ετέρου της μεγάλης επαναρρόφησης ύδατος. Για τον λόγο αυτό, παρά το ότι στο αίμα το ρυθμιστικό σύστημα των φωσφορικών είναι πολύ ασθενές, στο διήθημα των νεφρικών σωληναρίων είναι πολύ ισχυρό (είναι υπεύθυνο για την αποβολή σημαντικού ποσοστού από την περίσσεια των Η⁺ που παράγονται καθημερινά).

Κατά την αποβολή της τιτλοποιήσιμης οξύτητας, όταν δηλαδή το μονόξινο φωσφορικό νάτριο του πρόουρου μετατρέπεται στα ούρα σε δισόξινο, μεταβάλλεται ουσιαστικά η αντίδραση των ούρων σε όξινη. Στο pH του αρχικού πρόουρου που είναι 7,40, η αναλογία NaH₂PO₄/Na₂HPO₄ είναι ίση με 1/4, ενώ στα ούρα η αναλογία αυτή, με ελάχιστο pH=4,50, είναι ίση με 100/4. Δηλαδή το 80% του φωσφορικού ανιόντος βρίσκεται στο πλάσμα υπό την μορφή HPO₄^—, ενώ στα ούρα υπό την μορφή H₂PO₄^–. Το δισόξινο φωσφορικό οξύ είναι όπως αναφέρθηκε αυτό που ευθύνεται για την όξινη αντίδραση των ούρων (διάγραμμα 4). Έτσι κατά την διαδικασία έκκρισης τιτλοποιήσιμης οξύτητας και μάλιστα κατά την παραγωγή H⁺ (τα οποία ανταλλάσσονται με Na⁺), παράγονται και HCO₃^–, τα οποία με συμμεταφορά μαζί με το επαναρροφηθέν Na⁺ επιστρέφουν στον περισωληναριακό χώρο και στη συνέχεια στην κυκλοφορία. Δηλαδή τα ρυθμιστικά διαλύματα που χρησιμοποιήθηκαν κατά την εξουδετέρωση οξέων στον οργανισμό, αναγεννώνται με την παραπάνω διαδικασία (έκκριση τιτλοποιήσιμης οξύτητας από τους νεφρούς) και αντικαθίστανται τα επίπεδά τους στο αίμα.

 

Διάγραμμα 4 : Έκκριση τιτλοποιήσιμης οξύτητας υπό μορφή HPO₄^—

Παράγοντες που επηρεάζουν την έκκριση της τιτλοποιήσιμης οξύτητας

Υπάρχει διαφορά μεταξύ οξινοποίησης των ούρων και αποβολής H⁺ διαμέσου των νεφρών. Η ικανότητα του οργανισμού να μειώνει το pH των ούρων (οξινοποίηση), δεν εκφράζει υποχρεωτικά και τη συνολική ποσότητα H⁺ που αποβάλλεται. Έτσι, αν δεκαπλασιαστεί η ποσότητα των φωσφορικών στα ούρα, δεκαπλασιάζεται η ποσότητα των H⁺ που απομακρύνονται διαμέσου των νεφρών σαν τιτλοποιήσιμη οξύτητα, όμως δεν παρατηρείται καμία μεταβολή στο pH των ούρων.

Οι κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την ποσότητα των οξέων, που απομακρύνονται δια των ούρων υπό μορφή τιτλοποιήσιμης οξύτητας είναι : α) Τα ρυθμιστικά τους διαλύματα και β) η σταθερά διαστάσεώς τους. Όσον αφορά στην αύξηση των διαθέσιμων ποσοτήτων των ρυθμιστικών διαλυμάτων του διηθήματος των ούρων, η οποία παρατηρείται σε οξυαιμία, εκδηλώνεται με αυξημένη έκκριση φωσφορικών και συνοδεύεται από αποβολή μεγαλύτερης ποσότητας τιτλοποιήσιμης οξύτητας. Φαίνεται δηλαδή ότι κάτω από τις συνθήκες που περιγράφηκαν, μπορούν να εκκριθούν περισσότερα Η⁺ σαν τιτλοποιήσιμη οξύτητα, μόνο σε περίπτωση που διηθούνται περισσότερα μόρια φωσφορικών στα σπειράματα.

2.2.2. Έκκριση αμμωνίου

Η ποσότητα του NH₄⁺ που αποβάλλεται στα ούρα καθημερινά, είναι 10-20 φορές μεγαλύτερη από αυτή που υπάρχει στο πρόουρο (διήθημα). Αυτό σημαίνει ότι το ΝΗ₄⁺ σχηματίζεται στους νεφρούς και εισέρχεται στο σωληναριακό υγρό με κάποιον εκκριτικό μηχανισμό. Παλαιότερα λοιπόν θεωρήθηκε ότι η ΝΗ₃ που συντίθεται στα άπω σωληναριακά κύτταρα, αποτελεί ισχυρή βάση που εκκρίνεται αμετάβλητη στο σωληναριακό διήθημα, όπου παγιδεύει Η⁺ και κατόπιν μετατρέπεται στα μη διαχεόμενα πλέον μόρια του ΝΗ₄⁺, τα οποία και αποβάλλονται στα ούρα. Αυτή η άποψη σήμερα θεωρείται λανθασμένη και υποστηρίζεται ότι στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, η γλουταμίνη μεταβολιζόμενη με τη βοήθεια της γλουταμινάσης (η δραστηριότητα της τελευταίας αυξάνεται σε οξέωση και μειώνεται σε αλκάλωση) σε γλουταμινικό οξύ παρέχει ΝΗ₄⁺ και όχι ΝΗ₃, στην συνέχεια με τη δράση της γλουταμινικής αφυδρογονάσης το γλουταμινικό οξύ, παρέχει νέα μόρια ΝΗ₄⁺ μαζί με 2-οξυγλουταρικό οξύ, το οποίο μεταβολίζεται σε HCO₃^– (δύο μόρια ΝΗ₄⁺ και ένα 2-οξυγλουταρικού μπορούν να σχηματίσουν ένα μόριο γλουταμινικού, ενώ δύο μόρια 2-οξυγλουταρικού μπορούν να μεταβολιστούν σε δύο μόρια HCO₃^–) (διάγραμμα 5). Ερέθισμα για την παραγωγή ΝΗ₄⁺ από τους νεφρούς αποτελεί η παρουσία οξέων σε αυξημένες ποσότητες (εκτός από το ανθρακικό και το φωσφορικό), είτε αυτά προέρχονται από εξωγενή λήψη ή από ενδογενή παραγωγή. Ορμονικοί παράγοντες που διεγείρουν την αμμωνιογέννεση είναι η παραθορμόνη και τα γλυκοκορτικοειδή, των οποίων τα επίπεδα είναι αυξημένα στον ορό σε κάθε μεταβολική οξέωση, όπως επίσης και η αγγειοτασίνη-ΙΙ.

 

Διάγραμμα 5 : Σωληναριακή έκκριση ΝΗ₄⁺ 

Το ΝΗ₄⁺ που είναι μη λιποδιαλυτό μόριο και παράγεται κατά τον μεταβολισμό της γλουταμίνης στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, τα εγκαταλείπει (από την ελεύθερή τους επιφάνεια, δηλαδή τη σωληναριακή), με τη βοήθεια του Na⁺-H⁺-αντιμεταφορέα ή του Na⁺– ΝΗ₄⁺-αντιμεταφορέα. Αντίθετα η NH₃ των εγγύς σωληναριακών κυττάρων που είναι λιποδιαλυτή και προέρχεται από τη διάσπαση του ΝΗ₄⁺ σε ΝΗ₃ και Η⁺, μπορεί και διαχέεται τόσο προς τη σωληναριακή, όσο και προς την περισωληναριακή επιφάνεια των εγγύς σωληναριακών κυττάρων. Το ΝΗ₄⁺ του σωληναριακού αυλού στη συνέχεια επαναρροφάται με διαδικασία συμμεταφοράς στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle (το τμήμα αυτό δεν είναι διαπερατό στην ΝΗ₃). Τα ΝΗ₄⁺ που επαναρροφώνται στα κύτταρα αυτά θέτουν σε λειτουργία έναν μηχανισμό πολλαπλασιαστή αντίρροπων ροών, ο οποίος διατηρεί διαρκώς υψηλή συγκέντρωση ΝΗ₃ στο μυελό (διάμεσο χώρο), διότι η ΝΗ₃ εξέρχεται από τα κύτταρα στον περισωληναριακό χώρο. Σε αντίθεση δε με ότι συμβαίνει στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, τα κύτταρα των αθροιστικών σωληναρίων είναι διαπερατά στην NH₃, όπου η υψηλή συγκέντρωσή της στον μυελό του νεφρού (που δημιουργήθηκε προηγούμενα) είναι υπεύθυνη για την κλίση που υπάρχει μεταξύ διαμέσου χώρου (υψηλή) και σωληναριακού αυλού (διαχέεται NH₃ προς τον σωληναριακό αυλό). Στο pH του σωληναριακού αυλού η NH₃ μετατρέπεται γρήγορα σε ΝΗ₄⁺, οπότε ενώ διαρκώς μειώνεται η ποσότητά της, συνεχίζει να υφίσταται η διαφορά κλίσης γι΄ αυτή μεταξύ περισωληναριακού χώρου και σωληναριακού αυλού (διάγραμμα 6)

Τελικά μεγάλες ποσότητες του ΝΗ₄⁺ που παρήχθησαν από τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα και εκκρίθηκαν στο διάμεσο χώρο, συσσωρεύονται στο νεφρικό μυελό, αφού πρώτα σχεδόν ολόκληρη η ποσότητα αυτή μεταφέρεται ενεργητικά στη μυελώδη μοίρα του παχέος τμήματος των αγκυλών του Henle (60-70% της ποσότητας που παρήχθη), κυρίως υπό τη μορφή NH₃ (διάγραμμα 6).

 

Διάγραμμα 6 : Σύνθεση, έκκριση και επαναρρόφηση ΝΗ₄⁺

Στη διαδικασία έκκρισης ΝΗ₄⁺ και παραγωγής νέων μορίων HCO₃^– είναι απαραίτητη και η παρουσία στο σωληναριακό διήθημα ενός ανιόντος, το οποίο θα μπορεί να συνδεθεί με το ΝΗ₄⁺, έτσι ώστε αποβαλλόμενο να διατηρείται η ηλεκτρική ουδετερότητα στο υγρό αυτό διήθημα. Το ανιόν που υπάρχει φυσιολογικά και διατίθεται για τη διαδικασία αυτή είναι η θεϊκή ρίζα (SO^—) (διάγραμμα 7).

 

Διάγραμμα 7 : Σωληναριακή έκκριση ΝΗ₄⁺ (απομάκρυνση οξέων)

Τελικά κάνοντας ποσοτική εκτίμηση διαπιστώνεται ότι η νεφρική συμβολή στην ισορροπία των Η⁺ συνοψίζεται στην καθαρή έκκριση οξέων. Αυτό αποτελεί το άθροισμα της τιτλοποιήσιμης οξύτητας μαζί με την αποβολή ΝΗ₄⁺ μείον την οποιαδήποτε ποσότητα HCO₃^– του διηθήματος (καθαρή έκκριση οξέων=([τιτλοποιήσιμη οξύτητα + ΝΗ₄⁺]- HCO₃^–). Έτσι, παρά το γεγονός ότι το ΝΗ₄⁺ δεν είναι μεταφορέας αδρανοποιηθέντος Η⁺, η έννοια της καθαρής έκκρισης οξέος χρησιμοποιείται ευρύτατα στην κλινική πράξη και για την περίπτωση αυτή (οξύ-βάση). Το πως το ΝΗ₄⁺ σχετίζεται με τη διαδικασία αυτή στηρίζεται στη σύνθεση νέων μορίων HCO₃^– και το γεγονός προσμετράτε σα να πρόκειται για έκκριση Η⁺.

Φυσιολογικά εκκρίνονται στα ούρα 30-50 mEq ΝΗ₄⁺/24ωρο. Όμως σε οξέωση σημαντικού βαθμού, η ποσότητα αυτή δεκαπλασιάζεται (περίπου 500 mEq/ημέρα), χωρίς να μεταβάλλεται το pH των ούρων. Παρατηρήθηκε δηλαδή ότι σε οξέωση εκτός από την αύξηση της τιτλοποιήσιμης οξύτητας, υπάρχει και αύξηση της αποβολής NH₄⁺ (διάγραμμα 8). Αντίθετα, όταν υπάρχει ανάγκη αποβολής αλκάλεων, τότε η παραγωγή και η αποβολή του NH₄⁺ από τους νεφρούς περιορίζονται σημαντικά.

 

Διάγραμμα 8 : Ποσοστό συμμετοχής της τιτλοποιήσιμης οξύτητας και της έκκρισης NH₄⁺ στην εξουδετέρωση των οξέων σε ποικίλης βαρύτητας οξεώσεις

Παράγοντες που επηρεάζουν την παραγωγή και έκκριση ΝΗ₄⁺

Η έκκριση του ΝΗ₄⁺ επηρεάζεται από το pH των ούρων, την ποσότητα της γλουταμίνης που είναι διαθέσιμη για μεταβολισμό, την χρονιότητα της οξέωσης, την σχέση μεταξύ περισωληναριακής ροής αίματος και σωληναριακού υγρού (πρόουρου), την μάζα των σωληναριακών κυττάρων που ευθύνονται για την παραγωγή ΝΗ₄⁺, την GFR και την ποσότητα των Na⁺ που προσφέρονται για επαναρρόφηση στα σωληνάρια.

2.3. Ο ρόλος του ήπατος στη νεφρική αποβολή του ΝΗ₄⁺

Καθημερινά από τον μεταβολισμό των αμινοξέων παράγονται στο ήπαρ HCO₃^– και NH₄⁺. Ειδικότερα σε μία κανονική δίαιτα που περιέχει 100 gr λευκώματος/ημέρα παράγονται από τα ουδέτερα αμινοξέα περίπου 1000 mEq HCO₃^– και 1000 mEq NH₄⁺, διότι αυτά περιέχουν από μία καρβοξυλική και μία αμινική ομάδα. Η υψηλή pK του NH₄⁺ (9,2), όμως δεν επιτρέπει να διασπασθεί αυτό και να δώσει Η⁺, τα οποία θα αδρανοποιούσαν τα HCO₃^–, με αποτέλεσμα ο μεταβολισμός των αμινοξέων τελικά να αλκαλοποιεί τον οργανισμό. Φαίνεται δηλαδή από τα παραπάνω ότι ο οργανισμός έχει δύο προβλήματα προς επίλυση, δηλαδή να απαλλαγεί τόσο από το άλκαλι (HCO₃^–), όσο και  από το πολύ τοξικό NH₄⁺. Και τα δύο μπορεί να τα πετύχει με μία ενέργεια που είναι η ηπατική σύνθεση ουρίας στον κύκλο Krebs-Henseleit, με κατανάλωση σημαντικών ποσοτήτων ενέργειας. Ειδικότερα σ΄ αυτόν τον κύκλο με τη δράση αντλίας που εξαρτάται από το ATP, μεταφέρεται Η⁺ από το NH₄⁺ στο HCO₃^– κατά την παρακάτω αντίδραση :

2NH₄⁺ + 2HCO₃^– ® H₂NCONH₂ (ουρία) + CO₂ + 3H₂O

Όμως ο οργανισμός έχει και έναν άλλο τρόπο να απαλλαγεί από το ΝΗ₄⁺, που είναι η νεφρική του αποβολή. Το κλειδί στην ιστορία αυτή είναι ότι η σημασία της ηπατικής σύνθεσης ουρίας και της νεφρικής αποβολής ΝΗ₄⁺ είναι διαφορετική. Ειδικότερα για κάθε ΝΗ₄⁺ που μετατρέπεται σε ουρία, στο ήπαρ καταναλώνεται και ένα μόριο HCO₃^–. Αντίθετα για κάθε NH₄⁺ που αποβάλλεται από τους νεφρούς, δεν εξουδετερώνεται ένα μόριο HCO₃^–. Έτσι η νεφρική αποβολή του NH₄⁺ ισοδυναμεί με καθαρό κέρδος HCO₃^–, όχι από τους νεφρούς, αλλά από το ήπαρ. Πράγματι σε μεταβολική οξέωση, υπάρχει αυξημένη νεφρική αποβολή ΝΗ₄⁺ κατά την οποία ίση ποσότητα HCO₃^– κερδίζεται και διατίθεται στον οργανισμό (παραγόμενη από τον καταβολισμό των αμινοξέων). Έτσι ο ακριβής ρόλος της νεφρικής αποβολής NH₄⁺ είναι να διατηρεί την εναλλακτική οδό απομάκρυνσης του NH₄⁺, που διαφέρει από αυτόν της παραγωγής ουρίας.

Ο ρόλος της γλουταμίνης στην όλη διαδικασία είναι ότι δρα σαν μη τοξικός μεταφορέας του NH₄⁺ προς τους νεφρούς. Τα HCO₃^– που καταναλώνονται για την παραγωγή γλουταμίνης στη συνέχεια απελευθερώνονται στους νεφρούς κατά τον μεταβολισμό του κετογλουταρικού και δεν παίζουν κανένα ρόλο κέρδους στην καθαρή εξοικονόμηση HCO₃^– (αναπληρώνουν αυτά που καταναλώθηκαν για να παραχθεί η γλουταμίνη). Φαίνεται λοιπόν ότι η νεφρική αποβολή NH₄⁺ προκαλεί έμμεσα την παραγωγή στο ήπαρ ίσης ποσότητας HCO₃^–.

Βιβλιογραφία

De Mello-Aires M, Malnic G. Distal tubule bicarbonate transport. J Nephrol 2002; (Suppl 5): 97-111.

DuBose TD Jr, Good DW, Hamm LL, Wall SM. Ammonium transport in the kidney : new physiological concepts and their clinical implications. J Am Soc Nephrol 1991; 1: 1193-1203.

Garvin JL, Burg MB, Knepper MA. Active NH₄⁺ reabsorption by the medullary thick ascending limb. Am J Physiol 1988; 255: F57-F65.

Good DW. Regulation of bicarbonate and ammonium adsorption in the thick ascending limb of the rat. Kidney Int 1991; 33 (Suppl): S36-S42.

Karim Z, Attmane-Elakeb A, Bichara M. Renal handling of NH4+ in relation to the control of acid-base balance by the kidney. J Nephrol 2002; 15 (Suppl 5): 128-134.

Karim Z, Attmane-Elakeb A, Bichara M. Renal handling of NH₄⁺ in relation to the control of acid-base balance by the kidney. J Nephrol 2002; 15 (Suppl 5): S128-S134.

Kurtz U, Dass PD, Cramer S. The importance of renal ammonia metabolism to whole body acid-base balance : a reanalysis of the pathophysiology of renal tubular acidosis. Miner Electrol Metab 1990; 16: 331-340.

Packer RK, Desai SS, Hormbuckle K, Knepper MA. Role of countercurrent multiplication in renal ammonium handling : Regulation of medullary ammonium accumulation. J Am Soc Nephrol 1991; 2: 77-83.

Penney MD, Oleesky DA. Renal tubular acidosis. Ann Clin Biochem 1999; 36: 408-422.

Sabolic I, Brown D, Gluck SL, Alper SL. Regulation of AEI anion exchanger and H(+)-ATPase in rat cortex by acute metabolic acidosis and alkalosis. Kidney Int 1997; 51: 125-137.

Selvaggio AM, Schwartz JH, Bengele HH et al. Mechanisms of H⁺ secretion by inner medullary collecting duct cells. Am J Physiol 1988; 254: F391-F400.

Wingo CS, Smulka AJ. Function and structure of H-K-ATPase in the kidney. Am J Physiol 1995; 269: F1-F16.