Posted on Μαρ 13, 2013 | 0 comments

Η ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΟΙ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΗΣ

Κώστα Μαυροματίδη, Δ/ντή Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής

13.7.2007

Εισαγωγή

Η μετφορμίνη είναι διγουανίδιο και όπως όλα αυτά τα φάρμακα θεωρείται ευγλυκαιμικός παράγοντας και όχι υπογλυκαιμικός. Δρα: α) Προάγοντας την αναερόβια γλυκόλυση στους περιφερικούς ιστούς (αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς-κυρίως τους μύες και το ήπαρ), β) αναστέλλει την ηπατική νεογλυκογέννεση, γ) ελαττώνει την εντερική απορρόφηση της γλυκόζης και δ) προάγει την δέσμευση της ινσουλίνης στους υποδοχείς της στους περιφερικούς ιστούς (Bailey & Turner 1996).

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ) ή καρδιακή ανεπάρκεια εξ αιτίας του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης που προκαλεί (λόγω της ιστικής υποξίας που προκαλεί), κυρίως σε άτομα άνω των 65 ετών, αλκοολικούς. Αντενδείκνυται επίσης σε άτομα με ηπατική ή αναπνευστική ανεπάρκεια, σε αλκοολικούς και ασθενείς που έχουν λοίμωξη, όπως επίσης κατά την κύηση και γαλουχία.

Η μετφορμίνη έχει από το στόμα βιοδιαθεσιμότητα 40-60% και η απορρόφησή της από το έντερο ολοκληρώνεται σε 6 ώρες από την λήψη. Δεν συνδέεται σημαντικά με τα λευκώματα του ορού (Pentikainen et al 1979), γι΄ αυτό και απομακρύνεται εύκολα με την αιμοκάθαρση. Ο όγκος κατανομής της ακολουθεί το μοντέλο των δύο διαμερισμάτων και είναι 27,6-65,4 λίτρα. Δεν έχει μεταβολίτες και δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ (όπως κάνουν τα άλλα διγουανίδια). Αποβάλλεται με νεφρική έκκριση και έχει ένα χρόνο ημίσειας ζωής 4-8,7 ωρών. Είναι πιθανό η μετφορμίνη και η κρεατινίνη να ανταγωνίζονται η μία την άλλη ως προς τη σωληναριακή τους έκκριση (Sambol et al 1995).

Παρενέρεγειες

Οι συχνότερες παρενέργειες της υπερδοσολογίας της μετφορμίνης περιλαμβάνουν μεταλλική γεύση στο στόμα, μέτρια ανορεξία, ναυτία, εμέτους, μετεωρισμό (αύξηση της παραγωγής αερίων), δυσφορία στην κοιλιά, κοιλιακά άλγη και διάρροια (Bailey & Turner 1996). Υπογλυκαιμία δεν έχει διαπιστωθεί ακόμη και με 85 γραμμάρια μετφορμίνης, αν και γαλακτική οξέωση έχει βρεθεί σε υψηλές δόσεις του φαρμάκου.

Γαλακτική οξέωση: Στο ήπαρ και λιγότερο στους νεφρούς τα γαλακτικά μετατρέπονται σε πυρουβικά, τα οποία στη συνέχεια μεταβολίζονται σε CO2 και Η2Ο (το 80% που καταλύεται από την πυρουβική δεϋδρογενάση) ή σε γλυκόζη (20%, που καταλύεται από την πυρουβική υδροξυλάση). Για να έχουμε αύξηση του γαλακτικού στον ορό πρέπει να έχουμε: α) αυξημένη παραγωγή του, β) μειωμένη μετατροπή του σε CO2, Η2Ο και γλυκόζη και γ) μεταβολή της οξειδοαναγωγής μέσα στα κύτταρα όπου το πυρουβικό κατά προτίμηση μετατρέπεται σε γαλακτικό (Bailey & Turner 1996). Γαλακτική οξέωση έχουμε όταν τα γαλακτικά του ορού ξεπερνούν τα 4-5 mEq/L ακόμη και σε άτομα χωρίς συστηματική οξέωση. Σε κάθε διαβητικό με υποθερμία, υπογλυκαιμία, λευκοκυττάρωση και υπόταση πρέπει να σκεφτόμαστε την ύπαρξη γαλακτικής οξέωσης από μετφορμίνη.

Η μετφορμίνη ευθύνεται για γαλακτική οξέωση, διότι προάγει την παραγωγή του γαλακτικού στο αίμα. Το πρόβλημα απαντάται συχνά σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, σ’ αυτούς που έχουν πολλαπλά προβλήματα υγείας και λαμβάνουν πολλά φάρμακα, σε ηλικιωμένους και αλκοολικούς ή και σ’ αυτούς με καρδιακή ανεπάρκεια.

Η γαλακτική οξέωση είναι η σημαντικότερη επιπλοκή της λήψης μετφορμίνης, ωστόσο είναι σπάνια (9 περιπτώσεις ανά 100.000 ανθρωπο-έτη θεραπείας με το φάρμακο) (Stang et al 1999). Η γαλακτική οξέωση από μετφορμίνη είναι σπάνια και όποτε διαγνώστηκε αφορούσε σε άτομα στα οποία υπήρχε αντένδειξη για τη χορήγησή της (συνήθως νεφρική ανεπάρκεια). Πράγματι σε 176 μελέτες που περιέλαβαν 17156 ασθενείς που λάμβαναν μετφορμίνη και είχαν και άλλα 8943 άτομα δεν βρέθηκε γαλακτική οξέωση, γεγονός που δείχνει ότι αυτή είναι πολύ σπάνια (Salpeter et al 2002). Σε μία ανασκόπηση το 22% των ατόμων που λάμβαναν μετφορμίνη είχαν κάποιο προδιαθεσικό παράγοντα για γαλακτική οξέωση (Horlen et al 2002).

Σ’ ένα κέντρο δηλητηριάσεων στη Γερμανία με την ευκαιρία μίας γυναίκας με βαριά γαλακτική οξέωση από μετφορμίνη που αντιμετωπίστηκε στη ΜΕΘ, εκτός των άλλων και με αιμοκάθαρση, ανασκοπήθηκε το υλικό τους από το 1995 έως 2003 και διαπιστώθηκε ότι από 109 περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης, στους 14 οφείλονταν σε μετφορμίνη (8 όντας απλά σε αγωγή με μετφορμίνη και 6 επειδή την έλαβαν για να αυτοκτονήσουν [4 απ΄ όλους κατέληξαν]). Φαίνεται τελικά ότι η γαλακτική οξέωση από μετφορμίνη είναι σπάνια αλλά πολύ σοβαρή επιπλοκή (von Mach et al 2004). Έτσι αν και σοβαρή γαλακτική οξέωση από μετφορμίνη είναι σπάνια, ελαχιστοποιείται το ποσοστό αυτό αν ακολουθούμε τις οδηγίες χρήσης του φαρμάκου (όχι σε ΧΝΑ κλπ) (Scheen 1996).

Η μετφορμίνη λοιπόν μπορεί να προκαλέσει μεταβολική οξέωση σε υπερδοσολογία, ειδικά σε ύπαρξη συνοδών καταστάσεων, κατά τις οποίες μεταβάλλεται ο χειρισμός των γαλακτικών ή η αποβολή της μετφορμίνης. Ασθενής 58 ετών που έλαβε περίπου 40 δισκία μετφορμίνης των 500 mg έφθασε στο νοσοκομείο νυσταλέος, με υπόταση και βραδυκαρδία (πήρε και διλτιαζέμη) και σοβαρή γαλακτική οξέωση και τελικά κατέληξε, παρά την συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοκάθαρση που εφάρμοσαν και με την οποία πέτυχαν κάθαρση της μετφορμίνης 50,4 ml/min που ήταν πολύ ικανοποιητική (Barrueto et al 2002).

Μετά τη διάγνωση της γαλακτικής οξέωσης από μετφορμίνη, πρέπει θεραπευτικά να γίνει έντονη διούρηση και αιμοκάθαρση (και τα δύο ευνοούν την αποβολή της).

Η θνητότητα της οξέωσης αυτής είναι πολύ υψηλή (>50%) (Lalau et al 1999).

Αντιμετώπιση: Γρήγορη αποβολή των διγουανιδίων με την αιμοκάθαρση διαπιστώθηκε in vivo και in vitro. Το κύριο πλεονέκτημα της αιμοκάθαρσης με διττανθρακικά στη θεραπεία της γαλακτικής οξέωσης από διγουανίδια (Heaney et al 1997, Αληβάνης και συν. 2005) είναι η γρήγορη αφαίρεση των τοξικών διγουανιδίων και των υπερβολικών ποσοτήτων γαλακτικού και η δυνατότητα να χορηγηθεί νάτριο και διττανθρακικά χωρίς να υπάρχει κίνδυνος υπερνατριαιμίας και υπερφόρτωσης της κυκλοφορίας (Althoff et al 1978). Επειδή η περιτοναϊκή κάθαρση χρησιμοποιεί γαλακτικά στα περισσότερα διαλύματά της και επειδή η περιτοναϊκή είναι αμφίβολο αν είναι αναποτελεσματική, σε υπερκαταβολικές καταστάσεις δεν αποτελεί καλή μέθοδο αντιμετώπισης γαλακτικής οξέωσης από μετφορμίνη.

Η αιμοκάθαρση καθαίρει την μετφορμίνη με ρυθμό κάθαρσης 170 ml/min που είναι πολύ υψηλός. Σε 4 ασθενείς με γαλακτική οξέωση από μετφορμίνη μελετήθηκε η κινητική αποβολής της με αιμοκάθαρση. Ακόμη μελετήθηκε η κάθαρση της μετφορμίνης σε 2 διαβητικούς αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και σε 2 μη διαβητικούς αιμοκαθαιρόμενους που έλαβαν μία δόση του φαρμάκου. Διαπιστώθηκε διφασική αποβολή της μετφορμίνης και ότι η αιμοκάθαρση την αφαιρεί αποτελεσματικά και διορθώνει την γαλακτική οξέωση (Lalau et al 1989).

Οι Panzer και συν. παρουσίασαν ασθενή 42 ετών που για λόγους αυτοκτονίας πήρε μεγάλη δόση μετφορμίνης (τα επίπεδά της στο αίμα ήταν 191 mg/L δηλαδή τα υψηλότερα της βιβλιογραφίας). Διαπιστώθηκε γαλακτική οξέωση με pH=7,20 και HCO3=15,8 mEqL και γαλακτικά=8,9 mEqL. Μεταφέρθηκε στην ΜΕΘ με αναπνευστική ανεπάρκεια και σοβαρή υπόταση. Εκεί εφαρμόστηκε αιμοκάθαρση για 11 ώρες (με μία ώρα διακοπή) για να αφαιρεθούν η μετφορμίνη και τα γαλακτικά. Ωστόσο τα γαλακτικά παρέμειναν αυξημένα. Σταμάτησε η αιμοκάθαρση και άρχισε ΣΦΦΑ και μάλιστα διπλή (με δύο αντλίες και δύο φίλτρα) για 16 ώρες. Με τον τρόπο αυτό βελτιώθηκε η γαλακτική οξέωση και ο ασθενής προοδευτικά σταθεροποιήθηκε. Το περιστατικό δείχνει ότι η έντονη κάθαρση με αιμοκάθαρση και ΣΦΦΑ είναι μερικές φορές απαραίτητη για την αντιμετώπιση ασθενών με γαλακτική οξέωση από μετφορμίνη (Panzer et al 2004).

Υποφωσφαταιμία: Το 80% του φωσφόρου του οργανισμού βρίσκεται στα οστά, ενώ το 20% στους μαλακούς ιστούς και τους μυς. Η υποφωσφαταιμία διαπιστώνεται στο 2-3% των νοσοκομειακών ασθενών (κυρίως σ΄ αυτούς που σιτίζονται παρεντερικά και δεν συμπληρώνεται με φώσφορο η διατροφή τους) και σ’ αυτούς που λαμβάνουν φάρμακα (ενδοφλέβια διαλύματα γλυκόζης, αντιόξινα, διουρητικά και στεροειδή), όπως και σ’ αυτούς που υπέστησαν επεμβάσεις στο έντερο ή έκαναν σηψαιμία. Σοβαρή υποφωσφαταιμία υπάρχει όταν ο φώσφορος του ορού είναι <0,3 mg/dl.

Σε υποφωσφαταιμικά άτομα δόθηκε γλυκόζη για να φανεί ότι για να διατηρηθεί ένα επίπεδο γλυκόζης αίματος 125 mg/dl χρειάστηκε να δοθεί η γλυκόζη εξωγενώς με ρυθμό 36% μικρότερο σε σχέση με τα άτομα που είχαν φυσιολογικά επίπεδα φωσφόρου. Επίσης όταν δόθηκε εξωγενώς ινσουλίνη ώστε να κρατηθεί σταθερά ένα επίπεδο 100 microU/ml πάνω από τα βασικά επίπεδα και δίδονταν και γλυκόζη εξωγενώς για να διατηρηθούν τα επίπεδα γλυκόζης σε κατάσταση νηστείας, χρειάστηκαν 43% μικρότερο ρυθμό χορήγησης της γλυκόζης στα υποφσφαταιμικά άτομα σε σχέση με τους μάρτυρες (DeFronzo & Lang 1980).

Η γλυκόζη στα κύτταρα ακολουθεί τρεις δρόμους (το ποιον θα ακολουθήσει εξαρτάται από το εκάστοτε κύτταρο). Και οι τρεις αυτοί δρόμοι το πρώτο στάδιο που έχουν είναι η φωσφορυλίωσή της. Η γλυκόζη άπαξ και γίνει 5-φωσφορική-γλυκόζη δεν μπορεί πλέον να βγει από τα κύτταρα. Η ινσουλίνη αυξάνει την χρησιμοποίηση της γλυκόζης (προάγει την γλυκογέννεση), αναστέλλει την γλυκογονόλυση και διεγείρει την μεταφορά της γλυκόζης στον ενδοκυττάριο χώρο. Όταν η ινσουλίνη συνδεθεί με τους κυτταρικούς της υποδοχείς, αρχίζει μία σειρά από φωσφορυλιώσεις στα κύτταρα, οι οποίες έχουν μικρής και μεγάλης διάρκειας μεταβολικές επιπτώσεις.

Παράδειγμα μείωσης του φωσφόρου λόγω γλυκόζης είναι και αυτή που παρατηρούμε μετά από επαναχορήγηση τροφής σε άτομο που ήταν σε στέρηση. Αυτό συμβαίνει λόγω εισόδου του φωσφόρου από τον εξωκυττάριο στον ενδοκυττάριο χώρο, εξ αιτίας της έντονης ανάγκης του ιόντος αυτού για τη σύνθεση των φωσφορυλιωμένων μορίων ενδοκυττάρια (γλυκόζη, ATP κ.ά). Αποτέλεσμα αυτής της αιφνίδιας και μαζικής μείωσης του φωσφόρου είναι να πολλαπλασιάζονται οι επικίνδυνες για τη ζωή επιπλοκές, όπως η αναπνευστική ανεπάρκεια, η καρδιακή ανεπάρκεια, οι καρδιακές αρρυθμίες, η ραβδομυόλυση, η αποπληξία, το κώμα και η δυσλειτουργία των λευκοκυττάρων και ερυθροκυττάρων.

Η χορήγηση υδατανθράκων μειώνει τα επίπεδα του φωσφόρου του ορού διεγείροντας την απελευθέρωση ινσουλίνης, η οποία μετακινεί την γλυκόζη στα κύτταρα. Ασθενείς αλκοολικοί που διέκοψαν τη λήψη αιθανόλης είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς σε δευτεροπαθή ραβδομυόλυση, η οποία οφείλεται στη γρήγορη πρόσληψη του φωσφόρου από τα μυϊκά κύτταρα.

Η υποφωσφαταιμία πρέπει να διαχωρίζεται από την μείωση του ολικού φωσφόρου του οργανισμού (ανεπάρκεια φωσφόρου). Η ενδοκυττάρια μετακίνηση του φωσφόρου παρά το ότι προκαλεί υποφωσφαταιμία, συνοδεύεται από ήπιες κλινικές εκδηλώσεις. Στις περισσότερες περιπτώσεις με ενδοκυττάρια μετακίνηση του φωσφόρου, τα επίπεδα στον ορό φυσιολογοποιούνται όταν εκλείψει η αιτία.

Επιπτώσεις: Ο φωσφόρος είναι βασικά ενδοκυττάριο ανιόν και ικανό να μετακινείται ενδοκυττάρια και εξωκυττάρια. Είναι απαραίτητος για την απόδοση ενέργειας από το ATP, για το 2,3-διφωσφορο-γλυκερινικό οξύ (υπεύθυνο για την απελευθέρωση Ο2 στους ιστούς), για τη λειτουργία ενζύμων ενδοκυττάρια και άλλες ενδιάμεσες αντιδράσεις που χρειάζονται στα κύτταρα. Υποφωσφαταιμία με επίπεδα φωσφόρου κάτω από 1 mg/dl σχετίζεται με ραβδομυόλυση, αιμόλυση, καρδιακή ανεπάρκεια και είναι επείγουσα κατάσταση. Η υποφωσφαταιμία κάνει υπόταση (υποσυστολή καρδιακή).

Συμπτώματα εμφανίζει η υποφωσφαταιμία όταν ο φωσφόρος του ορού γίνει λιγότερος από 1 mg/dl και στα χαμηλά επίπεδα φωσφόρου υπάρχουν δύο βασικές διαταραχές: α) Η μείωση των ενδοκυττάριων αποθεμάτων ενέργειας (μείωση ATP) και β) η ιστική υποξία που επέρχεται ως αποτέλεσμα της μείωσης του 2,3-διφωσφορογλυκερινικού οξέος των ερυθροκυττάρων, με αποτέλεσμα να αυξάνει η συγγένεια της αιμοσφαιρίνης με το οξυγόνο και η καμπύλη κορεσμού της οξυαιμοσφαιρίνης να κλίνει προς τ’ αριστερά (μικρότερη αποδέσμευση Ο2 από την αιμοσφαιρίνη).

Η υποφωσφαταιμία προκαλεί ραβδομυόλυση διαμέσου μείωσης του ATP και άρα λόγω της αδυναμίας του μυός να διατηρήσει την ακεραιότητα της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτή συμβαίνει σπανιότερα σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται όταν έχουν διαβητική κετοξέωση ή επανασιτίζονται.

Η συχνότερη κλινική εκδήλωση της υποφωσφαταιμίας είναι η μη ικανοποιητική ρύθμιση του σακχάρου των διαβητικών ασθενών (Knochel 1977), προφανώς επειδή ο φώσφορος είναι σημαντικό ιόν που σχετίζεται με τη λειτουργία των κυτταρικών μεμβρανών και επίσης επειδή παίζει σημαντικό ρόλο στον ενδοκυττάριο μεταβολισμό της γλυκόζης (DeFronzo & Lang 1980). Δηλαδή η υποφωσφαταιμία οδηγεί σε αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης (δεν ευθύνεται η έκκριση της ινσουλίνης).

Κλινικές εκδηλώσεις: Ο φωσφόρος είναι απαραίτητος για να σχηματισθεί το ATP, το οποίο παρέχει ενέργεια σχεδόν για όλες τις λειτουργίες των κυττάρων. Δεν υπάρχουν ειδικά συμπτώματα της υποφωσφαταιμίας και γενικά οι κλινικές εκδηλώσεις της συνήθως απουσιάζουν. Αν και η υποφωσφαταιμία είναι συνήθως ασυμπτωματική, ανορεξία, μυϊκή αδυναμία και οστεομαλακία μπορεί να υπάρξουν σε σοβαρή χρόνια μείωση του ολικού φωσφόρου του οργανισμού. Η μυϊκή αδυναμία από σοβαρή υποφωσφαταιμία μπορεί να συνοδεύεται και από ραβδομυόλυση. Η υποφωσφαταιμία μπορεί ακόμη να ευθύνεται για μυοκαρδιακή δυσλειτουργία, δυσλειτουργίας του ΚΝΣ.

Η υποφωσφαταιμία φαίνεται να σχετίζεται με ραβδομυόλυση, ωστόσο από μόνη της ως αιτία σύμφωνα με την διεθνή βιβλιογραφία δεν μπορεί εύκολα να προκαλέσει ραβδομυόλυση. Η αδυναμία (η μυική αδυναμία των σκελετικών ή λείων μυικών ινών είναι η συχνότερη κλινική της εκδήλωση), αφορά κυρίως μύες του κορμού και των άκρων (μπορεί να αφορά κάθε μυ) και είναι κάθε βαρύτητας, οι οστικοί πόνοι, η ραβδομυόλυση (στα άκρα) και διαταραχές από το ΚΝΣ (ευερεθιστότητα ή και σύγχυση) είναι τα πιο χαρακτηριστικά συμπτώματα της υποφωσφαταιμίας. Η υποφωσφαταιμία σχετίζεται με αδυναμία του ασθενούς να ντυθεί.

Η υποφωσφαταιμία προκαλεί ραβδομυόλυση διαμέσου μείωσης του ATP και άρα λόγω αδυναμίας να διατηρηθεί η ακεραιότητα της κυτταρικής μεμβράνης και εμφανίζεται στα άκρα.

Η αιμόλυση στην υποφωσφαταιμία οφείλεται στην αδυναμία διατήρησης της ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης των ερυθρών εξ αιτίας μείωσης του ATP τους. Η αιμόλυση στην υποφωσφαταιμία επέρχεται όταν μειώνεται το 2,3-διφωσφορογλυκερινικό οξύ. Μία μείωση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ATP αυξάνει την δυσκαμψία των ερυθρών, με αποτέλεσμα να αυτά είναι ευκολότερο να αιμολυθούν, γεγονός που παρατηρείται όταν ο φωσφόρος του ορού γίνει κατώτερος από 0,5 mg/dl (Jacob et al 1971, Klock et al 1974). Κλινικές ωστόσο εκδηλώσεις αιμόλυσης λόγω μόνης της υποφωσφαταιμίας είναι σπάνιες.

Ασθενείς με ΧΝΑ τελικού σταδίου με επιπλοκές από τη χρήση της (διεθνώς μέχρι τέλος του 2005)

1ος ασθενής: Ασθενής 59 ετών ενώ λάμβανε μετφορμίνη έφθασε προοδευτικά να έχει νεφρική ανεπάρκεια και τον τελευταίο μήνα έγινε αζωθαιμικός. Τέθηκε σε θεραπεία υποκατάσταση με ΣΦΠΚ. Αρκετές ημέρες πριν μπει στο νοσοκομείο, παραπονιότανε για επιγαστραλγία, ναυτία, εμέτους και δύσπνοια (αναπνοή Kussmaul). Είχε υπόταση και βυθίστηκε σε κώμα. Είχε γαλακτικά ορού αυξημένα και θεωρήθηκε ότι είχε γαλακτική οξέωση από μετφορμίνη. Τέθηκε σε αγωγή με αιμοκάθαρση με διττανθρακικά και αγγειοσυσπαστικά φάρμακα. Το pH επανήλθε στα φυσιολογικά, οπότε αυξήθηκε η ΑΠ, ενώ παρέμειναν τα νευρολογικά σημεία και ο ασθενής επιβίωσε με υπολειμματικές νευρολογικές βλάβες (Lim et al 1992).

2ος ασθενής: Ασθενής 48 ετών με τελικό στάδιο ΧΝΑ λόγω διαβητικής νεφροπάθειας, άρχισε αιμοκάθαρση πριν από δύο εβδομάδες. Ο ασθενής συνέχιζε να παίρνει την μετφορμίνη και όταν άρχισε κάθαρση, οπότε μεταφέρθηκε στο ΤΕΠ με ναυτία, εμέτους και επιγαστρικό πόνο. Είχε στην εξέταση χαμηλή ΑΠ (70/34 mmHg), 28 αναπνοές το λεπτό και εργαστηριακά pH=7,04, HCO3=2 mEq/L και χάσμα ανιόντων=47 mEq/L (εμφάνισε γαλακτική οξέωση παρά το ότι έκανε κανονικά την αιμοκάθαρση 3 φορές την εβδομάδα). Τέθηκε σε αιμοκάθαρση και μετά 4 ώρες ήταν σταθεροποιημένος. Επειδή είχε λευκά αυξημένα με αριστερά στροφή του τύπου θεωρήθηκε ότι είχε σήψη και άρχισε αντιβίωση παρεντερικά. Οι καλλιέργειες αργότερα ήταν αρνητικές οπότε και διακόπηκαν τα αντιβιοτικά (Chang et al 2002).

3ος ασθενής: Γυναίκα 62 ετών που είχε τελικό στάδιο ΧΝΑ υπό ΣΦΠΚ (διαβητική), ήρθε στο νοσοκομείο με ιστορικό από 4ημέρου με ναυτία, διάρροιες και διαταραχές της συγκέντρωσης. Άρχισε μετφορμίνη (500 mgx2/ημέρα) εδώ κα ένα μήνα από εξωτερικό γιατρό (δεν γνώριζε ο γιατρός ότι η ασθενής είχε ΧΝΑ). Χρειάστηκε να κάνει 5 ημέρες αιμοκάθαρση (διέκοψε την περιτοναϊκή) και μετά την 5η ημέρα συνέχισε και πάλι την ΣΦΠΚ (Schmidt et al 1997). Αν και δεν είναι γνωστό αν η μετφορμίνη καθαίρεται από το περιτόναιο, γνωρίζουμε ότι έχει πολύ μεγάλο χώρο κατανομής (γεγονός που κάνει δύσκολη την αφαίρεση), οπότε η αφαίρεση με αιμοκάθαρση απαιτεί αρκετές ημέρες για να ολοκληρωθεί (Sambol et al 1995, Lee 1996). Βέβαια στην περίπτωση της περιτοναϊκής δεν μπορεί κανείς να πει πια ήταν η συμβολή των γαλακτικών των διαλυμάτων της στη γαλακτική οξέωση της ασθενούς (Schmidt et al 1997).

4ος ασθενής: Αιμοκαθαιρόμενος άνδρας με μη ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη από διετίας την Iνδονησία τέθηκε μαζί την υπόλοιπη αγωγή και σε μετφορμίνη. Πήγε στις ΗΠΑ για εκτίμηση με σκοπό την μεταμόσχευση και παρουσιάστηκε με ταχύπνοια και κοιλιακό πόνο, ναυτία και εμέτους (έχασε δύο συνεδρίες αιμοκάθαρσης). Διαπιστώθηκε έντονη γαλακτική οξέωση (pH=6,76, HCO3=1,6 mEq/L γαλακτικό=10,9 mmol/L) και αντιμετωπίστηκε με εντατική αιμοκάθαρση (δύο φορές την ημέρα) και τελικά επιβίωσε. Παρά το γεγονός ότι λάμβανε την μετφορίνη και στην Ινδονησία, δεν εμφάνισε εκεί την γαλακτική οξέωση, διότι προφανώς χάνοντας δύο συνεδρίες αιμοκάθαρσης το φάρμακο συσσωρεύτηκε και έκανε τις εκδηλώσεις του όταν πήγε στην Αμερική (Gan et al 1992). Επειδή είχε έντονη οξέωση με πολύ χαμηλά επίπεδα διττανθρακικών θεωρήθηκε ότι είχε σήψη από gram(-) μικρόβιο, γι΄ αυτό και τέθηκε σε αγωγή με γενταμυκίνη και κεφτριαξόνη, χωρίς βέβαια να διαγνωσθεί τελικά κάτι τέτοιο (Gan et al 1992)

5ος ασθενής: Σε γυναίκα 76 χρόνων που είχε μη ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη και ήταν σε υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας με ΣΦΠΚ από 2ετίας διαπιστώθηκε έντονη οξέωση (pH=6,94, HCO3=5 mEq/L και χάσμα ανιόντων 41 mEq/L), εξ αιτίας μετφορμίνης που λάμβανε (1000 mg/ημέρα) από το 1987, δηλαδή 4 χρόνια πριν την έναρξη κάθαρσης). Εξ αιτίας του χάσματος των ανιόντων βρέθηκε ότι είχε πολύ αυξημένα γαλακτικά (28 mmol/L). Η μετφορμίνη από παράβλεψη δεν διακόπηκε στην ασθενή όταν εμφάνισε ΧΝΑ τελικού σταδίου και γι’ αυτό συνέχιζε να την λαμβάνει. Η ασθενής αντιμετωπίστηκε με διττανθρακικά και ΣΦΠΚ με διάλυμα με διττανθρακικά, όμως μετά 20 ώρες, αφού αρχικά μπήκε σε κώμα, κατέληξε (Khan & Catto 1993).

6ος ασθενής: Στους παραπάνω ασθενείς προστίθεται και η δική μας που ήταν γυναίκα 67 ετών, η οποία από λάθος λάμβανε από την 18η ημέρα ένταξής της στην αιμοκάθαρση glucophage tabl 850×3 αντί του glucobay tabl 50×3. Εμφάνισε ανορεξία, ναυτία, εμέτους και έντονο διαρροϊκό σύνδρομο, στα οποία προστέθηκε και έντονη αδυναμία και πολύ εύκολη κόπωση. Διαπιστώθηκε βαριά υποφωσφαταιμία (έως 0,3 mg/dl), οπότε και διαπόπηκαν τα φωσφοροδεσμευτικά (διότι θεωρήθηκαν υπεύθυνα), χωρίς να βελτιωθεί ο φωσφόρος (αντίθετα μειώθηκε). Ψάχνοντας την αιτία διαπιστώθηκε ότι λάμβανε μετφορμίνη, μετά τη διακοπή της οποίας 3 ημέρες η ασθενής ένοιωσε καλά και έγινε τελείως καλά σε 15 ημέρες (αυξήθηκε ο φωσφόρος και υφέθηκαν όλες οι κλινικές αιτιάσεις της) (Τσίτσιος και συν. 2006).

Βιβλιογραφία

Αληβάνης Π, Παλιούρας Χ, Αρβανίτης Α, Βολανακη Μ, Ζερβός Α, Γιαννικουρής Ι, Παρασκευόπουλος Ι. Ανάνηψη από βαριά γαλακτική οξέωση από μετφορμίνη με παρατεταμένη εξωνεφρική κάθαρση. 69η Επιστημονική Συνάντηση ΕΝΕ 17-18 Μαρτίου 2005, Αθήνα.

Althoff PH, Fassbinder W, Neubauer M, Koch KM, Schoffling K. Haemodialysis in the treatment of biguanide-induced lactate acidosis (author’s transl). Dtsch Med Wochenschr 1978; 103(2): 61-68.

Bailey CJ & Turner RC. Metformin. NEJM 1996; 334: 574.

Barrueto F, Meggs WJ, Barchman MJ. Clearance of metformin by hemofiltration in overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40(2): 177-180.

Chang CT, Chen YC, Fang JT, Huang CC. Metformin-associated lactic acidosis: case reports and literature review. J Nephrol 2002; 15(4): 398-402.

DeFronzo RA & Lang R. Hypophosphatemia and glucose intolerance: evidence for tissue insensitivity to insulin. NEJM 1980; 303: 1259-1263.

Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Biguanide-associated lactic acidosis. Case report and review of the literature. Arch Intern Med 1992; 152: 2333-2336

Heaney D, Majid A, Junor B. Bicarbonate haemodialysis as a treatment of metformin overdose. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1046-1047.

Horlen C, Malone R, Bryant B, et al. Frequency of inappropriate metformin prescriprions. JAMA 2002; 287:2504-2505.

Jacob, HS, Amsden, P. Acute hemolytic anemia with rigid cells in hypophosphatemia. N Engl J Med 1971; 285:1446.

Khan IH, Catto GRD, MacLeod AM. Severe lactic acidosis in patient receiving continuous ambulatory peritoneal dialysis. BMJ1993; 307: 1056-1057

Klock, JC, Williams, HE, Mentzer, WK. Hemolytic anemia and somatic cell dysfunction in severe hypophosphatemia. Arch Intern Med 1974; 134:360.

Knochel JP. Hypophosphatemia. Clin Nephrol 1977; 7: 131-137.

Lalau JD, Andrejak M, Moriniere P, Coevoet B, Debussche X, Westeel PF, Fournier A, Quichaud J. Hemodialysis in the treatment of lactic acidosis in diabetics treated by metformin: a study of metformin elimination. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989; 27(6): 285-288.

Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin-treated patients. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drugs Saf 1999; 20: 377-384.

Lee AJ. Metformin in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Pharmacotherapy 1996 ; 15 : 327-351.

Lim PS, Huang CC, Wei JS. Metformin-induced lactic acidosis : report of a case. J Formos Med Assoc 1992; 91: 374-376.

Panzer U, Kluge S, Kreymann G, Wolf G. Combination of intermittent haemodialysis and high-volume continuous haemofiltration for the treatment of severe metformin-induced lactic acidosis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(8): 2157-2158.

Pentikainen PJ, Neuvonen PJ, Penttila A. Pharmacokinetics of metformin after intravenous and oral administration to man. Eur J Clin Pharmacol 1979; 16: 195-202.

Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD002967

Sambol NC, Chiang J, Lin ET, Goodman AM, Liu CY, benet LZ, Cogan MG. Kidney function and age are both predictors of pharmacokinetics of metformin. J Clin Pharmacol 1995; 35: 1094-1102.

Scheen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 1996; 30(5): 359-371.

Schmidt R, Horn E, Richards J, Stamatakis M. Survival after metformin-associated lactic acidosis in peritoneal dialysis-dependent renal failure. Am J Med 1997; 102: 486-488.

Smbol NC, Chiang J, Lin ET et al. Kidney function and age are both predictors of pharmacokinetics of metformin. J Clin Pharmacol 1995; 35: 1094-1102.

Stang MR, Wysowski DK, Bulter-Jones D. Incidence of lactic acidosis inmetformin users. Diabetes 1999; 22: 925-927.

Τσίτσιος Τ, Σωτηρακόπουλος Ν, Αρμεντζιόϊου Κ, Καλογιαννίδου Ε, Κολάγγης Α, Μαυροματίδης Κ. Βαριά υποφωσφαταιμία σε αιμοκαθαιρόμενη ασθενή από μετφορμίνη. Ελληνική Νεφρολογία 2006: 18(2): 154-159.

von Mach MA, Sauer O, Sacha Weilemann L. Experiences of a poison center with metformin-associated lactic acidosis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112(4): 187-190.