ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ
Μαυροματίδης Κώστας
Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής
(από το άρθρο :Treatment prospects for autosomal-dominant polycystic kidney disease,
Qi Qian, Pter C. Harris, Vincente E. Torres, Kidney Int 2001; 59: 2005-2002) (Ελεύθερη Μετάφραση)
Εισαγωγή
Η πολυκυστική νόσος των νεφρών (ΠΚΝ) αποτελεί την τρίτη συχνότερη αιτία τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας, μετά την υπέρταση και το σακχαρώδη διαβήτη. Σήμερα θεωρείται ότι αν γίνουν κατανοητοί οι μηχανισμοί της μοριακής γενετικής, που ευθύνονται για τη δημιουργία των κύστεων στη νόσο αυτή, θα είναι πολύ πιθανό να οδηγηθούμε σε θεραπείες της ίδιας της νόσου. Έτσι η υπόθεση ότι η ΠΚΝ, σε κυτταρικό επίπεδο, αποτελεί νόσο που κληρονομείται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα έχει πλέον επιβεβαιωθεί και άρα θεωρητικά η αντικατάσταση του υπεύθυνου γόνου θα μπορούσε να αποτελέσει τη θεραπεία της.
Οι πολυκυστίνες (που διαπιστώθηκε ότι λείπουν στην ΠΚΝ) είναι πρωτεϊνες που υπάρχουν τις κυτταρικές μεμβράνες και σχετίζονται με τις φυσικές αλληλεπιδράσεις των κυττάρων, αν και η λειτουργία τους δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι συμμετέχουν στη ρύθμιση της θεμέλιας ουσίας των κυττάρων, παίζουν ρόλο στις αλληλεπιδράσεις των κυττάρων μεταξύ τους, στη διαφοροποίηση των κυττάρων, στον πολλαπλασιασμό τους και στην απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Αρκετές πρόσφατες μελέτες που αναφέρονταν στην πολυκυστίνη Ι, έδειξαν ότι λαμβάνει μέρος στη ρύθμιση της αλληλεπίδρασης μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων και ότι αυτές οι αλληλεπιδράσεις πιθανά σε πρώιμα στάδια της νόσου να αποτελούν την αρχή της ΠΚΝ.
Θεραπευτικοί στόχοι στην ΠΚΝ
1. Αντιμεταλλαξιογόνα και ανιοξειδωτικές ουσίες
Αν οι σωματικές μεταλλάξεις αποτελούν σημαντικό παράγοντα στην εμφάνιση των κυστικών βλαβών της ΠΚΝ (υπόθεση που συνεχώς κερδίζει έδαφος), τότε η θεραπεία που θα στοχεύει στην μείωση αυτών των σωματικών μεταλλάξεων, πιθανά να μείωνε την πρόοδο της νεφρικής βλάβης, αν και μέχρι σήμερα κάτι τέτοιο δεν έχει ακόμη ξεκινήσει γα την ΠΚΝ. Ειδικότερα είναι γνωστό ότι κατά τον μεταβολισμό παράγονται οξειδωτικές ουσίες, οι οποίες συμβάλουν υπό φυσιολογικές συνθήκες στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και στη διαφοροποίηση των κυττάρων, ενώ σε παθολογικές καταστάσεις ευθύνονται για βλάβες των ιστών και κυττάρων.
Οι ενδείξεις ότι οι αντιοξειδωτικές ουσίες προστατεύουν από την ΠΚΝ είναι περιορισμένες. Έτσι η χορήγηση σε επίμυς προμπουκόλης (αντιλιπιδαιμικό φάρμακο), είχε προστατευτική επίδραση, πιθανά στα πλαίσια των αντιοξειδωτικών επιδράσεών της, ενώ αντίθετα η α-τοκοφερόλη (αντιοξειδωτική ουσία) στο διαιτολόγιο επίσης επίμυων δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στην ΠΚΝ. Φαίνεται λοιπόν από αυτά πιθανό ότι άλλα κυτταροσκελετικά αντιοξειδωτικά μόρια ή ένζυμα είναι σημαντικότερα στην παθογένεια της ΠΚΝ.
2. Δίαιτα κα παρεμβάσεις στον μεταβολισμό
Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ξεκάθαρα ότι η εμφάνιση της ΠΚΝ μπορεί να επηρεασθεί σημαντικά από διαιτητικές παρεμβάσεις. Έτσι ενώ ο περιορισμός των πρωτεϊνών στο διαιτολόγιο περιορίζει τις βλάβες, η αύξησή τους επιδεινώνει τη δημιουργία κύστεων σε επίμυς. Ειδικότερα η δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεϊνες είναι γνωστό ότι σχετίζεται με χαμηλότερο αρτηριακό pH, με υψηλότερο ενδοκυττάριο pH και ανόργανο φώσφορο, με υψηλότερη κατανάλωση οξυγόνου, με μεγαλύτερη παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου και με αυξημένη αμμωνιογέννεση. Η αυξημένη αμμωνιογέννεση, το οξειδωτικό stress κ.ά. προτάθηκαν σαν πιθανοί μηχανισμοί που ευθύνονται για την πρόοδο της ΠΚΝ. Ακόμη η μεταβολή της σύνθεσης της δίαιτας σε πρωτεϊνες, διαπιστώθηκε ότι μεταβάλλει τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης και την έκφραση (παραγωγή) του μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα (transforming growth factor-a-[TGF-a])
Όμως πρέπει να τονισθεί ότι όχι μόνο η περιεκτικότητα της δίαιτας σε πρωτεϊνες, αλλά και το είδος των πρωτεϊνών πρέπει να παίζει ρόλο στην εμφάνιση της ΠΚΝ. Έτσι η δίαιτα που έχει πρωτεϊνες από σόγια έχει ωφέλιμη επίδραση στην εμφάνιση της ΠΚΝ επίμυων. Η σόγια περιέχει αρκετά φυτοοιστρογόνα και ισοφλαβινοειδή (γενιστεϊνη κ.ά.), τα οποία αποτελούν αναστολείς της τυροσινικής πρωτεϊνικής κινάσης. Θεωρείται πιθανό η περιεκτικότητα της σόγιας σε συγκεκριμένα συστατικά να βοηθά στην μείωση της εμφάνισης της ΠΚΝ, διαμέσου της αυξημένης παραγωγής οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) ή και μειωμένης παραγωγής αραχιδονικού οξέος που επίσης προκαλεί. Ακόμη διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση σόγιας προκαλεί μικρότερη παραγωγή του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη (insulin-like growth factor-1 [IGF-1]), στους νεφρούς επίμιων, ο οποίος παράγοντας φαίνεται να έχει ρόλο στη δημιουργία των κύστεων της ΠΚΝ.
Η χορήγηση δίαιτας που περιέχει α-λινολενικό οξύ έχει επίσης αναφερθεί ότι περιορίζει τη διάμεση νεφρίτιδα που διαπιστώνεται σε νεφρική κυστική νόσο επίμυων. Αντίστοιχα η χορήγηση δίαιτας πλούσιας σε ω3-λιπαρά οξέα διαπιστώθηκε ότι είχε επιβλαβή επίδραση στη νεφρική λειτουργία και στην επιβίωση επίμυων, παρά το ότι σε μικρής διάρκειας χορήγηση διαπιστώθηκε ωφέλιμη επίδραση.
Η νεφρική αμμωνιογέννεση συσχετίσθηκε με τη δημιουργία κύστεων διαμέσου της υποκαλιαιμίας (η αμμωνία παράγεται σε αυξημένες ποσότητες επί υποκαλιαιμίας). Διαπιστώθηκε ακόμη ότι η χορήγηση σόδας, ανθρακικού καλίου και κιτρικού καλίου ή νατρίου, περιορίζει πολύ την εμφάνιση της ΠΚΝ σε επίμυς κάτι που μπορεί να αποτελέσει αντικείμενο μελέτης σε ανθρώπους με ΠΚΝ. Ατυχώς αυτή η ωφέλιμη επίδραση δεν έχει επιβεβαιωθεί σε άλλα πειραματόζωα, ενώ πρόσφατα σε άλλο είδος επίμυων διαπιστώθηκε βλαπτική επίδραση της χορήγησης της σόδας. Αυτά τα αντικρουόμενα αποτελέσματα πιθανά να σχετίζονται με την προέλευση των κύστεων (διαφορετικοί νεφρώνες και διαφορετικά τμήματα νεφρώνων ανάλογα με το είδος του επίμυος).
3. Υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης και αναστολείς της
Πολλές μελέτες της τελευταίας δεκαετίας έδειξαν τον μεγάλο ρόλο των επιδερμικών αυξητικών παραγόντων (epidermal growth factors – [EGF]), όπως και των υποδοχέων τους στη δημιουργία και αύξηση του μεγέθους των κύστεων και στην υπερπλασία των επιθηλιακών κυττάρων και για τον λόγο αυτό θεωρήθηκαν πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι της ΠΚΝ.
Η σύνδεση του υποδοχέα με τον αυξητικό παράγοντα πάνω στην κυτταρική μεμβράνη προκαλεί διμερισμό, ενεργοποίηση της τυροσινικής κινάσης και αυτοφωσφορυλίωση. Έτσι η διέγερση από έναν αυξητικό παράγοντα προκαλεί τη δημιουργία ποικίλων ενδοκυττάριων μηνυμάτων και την ενεργοποίηση και μεταγραφή ιδιαίτερων παραγόντων, που οδηγούν σε υπερπλασία ή διαφοροποίηση των κυττάρων.
Όμως έχει βρεθεί σε νεφρούς ανθρώπων με ΠΚΝ αυξημένη έκφραση του m-RNA του TGF-α, όπως και υπερέκφραση του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης σ’ έναν μικρό αριθμό ασθενών. Ακόμη βρέθηκε ότι ο αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ΕΚΙ-785 σε επίμυς μειώνει τις σωληναριακές κυστικές βλάβες, βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία και αυξάνει το προσδόκιμο επιβίωσης των πειραματόζωων, γεγονότα παρήγορα για μελλοντική θεραπευτική τους συμβολή στην ΠΚΝ των ανθρώπων.
4. Αναστολείς γόνων Ras
Αυτοί αποτελούν γόνους που σχετίζονται με μία οικογένεια πρωτεϊνών της τριφωσφορικής γουανοσίνης. Η συμμετοχή των Ras πρωτεϊνών στην παθογένεια της ΠΚΝ υποστηρίζεται από την αυξημένη έκφρασή τους σε ΠΚΝ ανθρώπων και επίμυων. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι φάρμακα που παρεμβαίνουν στην επίδραση (ενεργοποίηση) των Ras γόνων βρίσκονται στη φάση Ι και ΙΙ και ελπίζεται ότι αυτά θα τροποποιήσουν την πορεία της ΠΚΝ. Η πιθανότητα ότι τα φάρμακα αυτά θα είναι αποτελεσματικά στην ΠΚΝ προέρχεται από την παρατήρηση ότι η χορήγηση της λοβαστατίνης (στατίνη) έχει ωφέλιμη επίδραση την εμφάνιση της ΠΚΝ επίμυων, πιθανά διαμέσου του ίδιου μηχανισμού (σαν αναστολέας των Ras γόνων).
5. Ανταγωνιστές του cAMP και αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης Α
Η ενεργοποίηση της αδενυλκυκλάσης και η παραγωγή cAMP προάγει την έκκριση διαλυτών μορίων και υγρού μέσα στις κύστεις. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι το cAMP πρέπει να προάγει και την υπερπλασία των κυττάρων των πολυκυστικών νεφρών και μιας ποικιλίας νεοπλασματικών ιστών, περιλαμβανομένου και του καρκίνου των νεφρών, η δε επίδραση αυτή του cAMP μπορεί να παρεμποδισθεί από τον αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης Α. Οι ερευνητές σήμερα κατέληξαν ότι το cAMP διεγείρει την υπερπλασία των επιθηλιακών κυττάρων των πολυκυστικών νεφρών (όχι όμως και των φυσιολογικών), διαμέσου ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης Α.
Η παρατήρηση ότι η ενεργοποίηση του cAMP και της πρωτεϊνικής κινάσης Α προάγει την υπερπλασία των νεοπλασματικών κυττάρων και των επιθηλιακών κυττάρων της ΠΚΝ έχει μεγάλη εφαρμογή στη θεραπευτική. Ειδικότερα ο αντισώματα έναντι του υποδοχέα του αυξητικού επιδερμικού παράγοντα και αντισώματα έναντι της πρωτεϊνικής κινάσης Α έχει διαπιστωθεί ότι ασκούν συνεργική επίδραση πάνω στην αύξηση των νεφρικών και καρκινικών κυττάρων σε επίμυς, των οποίων αφαιρέθηκε ο θύμος αδένας.
6. Αναστολείς των λιπιδικών μεταφορέων μηνυμάτων
Η ενεργοποίηση ορμονών, αυξητικών παραγόντων και των υποδοχέων των κυτοκινών σχετίζονται με μεταβολές στον μεταβολισμό των φωσφολιπιδίων και των σφυγγολιπιδίων, με αποτέλεσμα την παραγωγή βιοδραστικών λιπιδικών μορίων με ιδιότητες μεσολαβητού (μεταφορέα μηνυμάτων). Έχει βρεθεί ένας αριθμός διαταραχών στο επίπεδο αυτών των βιοδραστικών μορίων στην ΠΚΝ των ανθρώπων και των επίμυων.
Τα επίπεδα της lactosyl και glucosyl ceramide και η ενεργοποίηση της σύνθεσής τους είναι ιδιαίτερα αυξημένα στους νεφρούς ανθρώπων με ΠΚΝ, όπως και σε επιθηλιακά κύτταρα που προέρχονταν από ανθρώπους ή επίμυς με ΠΚΝ. Η lactosyl ceramide όμως διαπιστώθηκε ότι διεγείρει τη φωσφορυλίωση μιας κινάσης στα επιθηλιακά κύτταρα νεφρών ανθρώπων. Η επίδραση του φαρμάκου που θα είναι ικανό να αναστέλλει την lactosyl ceramide, όπως είναι το 1-pheynyl-2-decanoyamino-3-morpholino-1-propanol στην εμφάνιση της ΠΚΝ δεν έχει ακόμη επιβεβαιωθεί.
7. Ρετινοειδή και βιταμίνη D
Τα ρετινοειδή αποτελούν μία ομάδα βιοδραστικών ενεργών προϊόντων, τα οποία σχετίζονται με τη βιταμίνη Α, τα οποία ρυθμίζουν στα φυσιολογικά κύτταρα την αύξηση, τη διαφοροποίηση και τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, τόσο κατά την εμβρυική ζωή, όσο και στα επιθηλιακά κύτταρα στην μετέπειτα ζωή. Ασκούν τις επιδράσεις τους συνδεόμενοι με 6 τουλάχιστον υποδοχείς που ταξινομούνται σε δύο υποομάδες (όξινοι υποδοχείς ρετινοειδών και Χ-υποδοχείς ρετινοειδών).
Τα ρετινοειδή έχουν χρησιμοποιηθεί σαν χημειοθεραπευτικά φάρμακα σε διάφορα μοντέλα καρκινογένεσης, όπως και σε κλινικές δοκιμές στην χημειοπροφύλαξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως. Ένα από τα φάρμακα αυτά, η fernetinide που προκαλεί απόπτωση σε πολυάριθμα νεοπλασματικά κύτταρα, βρέθηκε ότι ήταν αποτελεσματική στην προφύλαξη μοντέλων καρκινογένεσης (καρκίνου ουροδόχου κύστεως), ενώ είναι σε εξέλιξη σήμερα μελέτες για την χημειοπροφυλακτική της επίδραση στον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως ανθρώπων. Το αν η fernetinide ή άλλα ρετινοειδή ασκούν ωφέλιμη επίδραση στη θεραπεία της ΠΚΝ μένει να αποδειχθεί με μελέτες, όμως η χορήγηση της N-(4-hydroxyphenyl) retinamide βρέθηκε να αναστέλλει έντονα τη δημιουργία κύστεων σε καλλιέργειες κυττάρων από επίμυς με ΠΚΝ.
Όπως τα ρετινοειδή έτσι και οι βιολογικά δραστικές μορφές βιταμίνης D αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και προκαλούν διαφοροποίηση και απόπτωση ποικίλων κύτταρων διαμέσου σύνδεσης της βιταμίνης D με τον υποδοχέα της. Αν και η κλινική χρήση της βιταμίνης D περιορίζεται εξ αιτίας της αύξηση του ασβεστίου που προκαλεί, ένας αριθμός αναλόγων που αναστέλλουν την αύξηση των κυττάρων χωρίς να προκαλούν υπερασβεστιαιμία έχουν συντεθεί και είναι διαθέσιμα για χρήση. Η επίδραση των φαρμάκων αυτών στη δημιουργία κύστεων δεν έχει εκτιμηθεί προς το παρόν.
8. Διεγέρτες του πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης
Στους φυσιολογικούς νεφρούς που δεν έχουν κύστεις υπάρχει ένας πολύ βραδύς ρυθμός πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων και η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) των τμημάτων του DNA δεν είναι δυνατό να ανιχνευθεί. Ωστόσο ο ακριβής ρόλος της απόπτωσης στην κυστογέννεση δεν είναι ξεκαθαρισμένος. Έτσι αν και η αύξηση ή η μείωση του ρυθμού της απόπτωσης στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα είναι πιθανό να συμβαίνει στην ΠΚΝ, χρειάζονται και άλλες μελέτες για να φανεί αν πράγματι υπάρχει κάποιος ρόλος της απόπτωσης στην κυστογέννεση, όπως και η πιθανή επίδραση των θεραπειών που επιδρούν σε ποικίλα επίπεδα του καταρράκτη της απόπτωσης.
9. Ταξάνες
Ένας ρόλος των μικροσωληναρίων στην κυστογέννεση θεωρήθηκε πιθανός, αφού βρέθηκε ότι η ταξόλη, η κολχικίνη και η βινπλαστίνη αναστέλλουν αναστρέψιμα τη δημιουργία κύστεων από τα επιθηλιακά κύτταρα ανθρώπων ή επίμυων με ΠΚΝ. Η χορήγηση λοιπόν ταξόλης σε ποντικούς ανέστειλε έντονα το σχηματισμό κύστεων και παρέτεινε την επιβίωση των ποντικών.
Ο μηχανισμός με τον οποίο η σταθεροποίηση των μικροσωληναρίων είναι προστατευτική σε ένα μοντέλο ταχείας προόδου της ΠΚΝ δεν είναι γνωστός, όμως φαίνεται να στηρίζεται στην προώθηση της απόπτωσης.
10. Ορμονικοί ρυθμιστές
Όταν οι νεφρικές κύστεις φθάσουν να έχουν διάμετρο 2 εκατοστών, αποσυνδέονται από τα σωληναριακά τμήματα από τα οποία προήλθαν. Η παραπέρα αύξηση των κύστεων εξαρτάται από μία διαδικασία διεπιθηλιακής έκκρισης υγρού και η οδηγός δύναμη για την έκκριση αυτή είναι μία ενεργητική μεταφορά χλωρίου από τη βασική επιφάνεια των κυττάρων (μη ελεύθερη) προς την ελεύθερη. Η ενέργεια για την έκκριση του χλωρίου προέρχεται από την αντλία νατρίου (Na+-K+-ATPάσης). Αντίστοιχα ο μηχανισμός εισόδου του χλωρίου στη βασική πλευρά των κυττάρων είναι διαμέσου της αντιμεταφοράς Na+-K+-CI- που είναι ευαίσθητη στην μπουμετανίδη.
Η έκκριση του χλωρίου, όπως και του υγρού από τα επιθηλιακά κυστικά κύτταρα διεγείρεται από έναν αριθμό αγωνιστών, οι οποίοι διεγείρουν την παραγωγή cAMP, όπως η βαζοπρεσσίνη, η σεκρετίνη και αγγειοδραστικά πεπτίδια όπως η προσταγλανδίνη Ε1 και η Ε2 και ο παράγοντας που διεγείρει τις κύστεις (cyst activating factor-CAF). Η σεκρετίνη έχει διαπιστωθεί ότι αυξάνει το ρυθμό έκκρισης του υγρού in vivo στις κύστεις του ήπατος και των νεφρών σε άτομα με ΠΚΝ. Ακόμη η τεστοστερόνη βρέθηκε να ενεργοποιεί την αδενυλκυκλάση και να αυξάνει τον κυτταρικό πληθυσμό, με αποτέλεσμα να διεγείρει την έκκριση χλωρίου και υγρού από κύτταρα νεφρών ποντικών, συμβάλλοντας πιθανά στο διμορφισμό που παρατηρείται σε μοντέλα ΠΚΝ ποντικών και της ΠΚΝ των ανθρώπων.
Οι μοριακοί μηχανισμοί με τους οποίους εκκρίνεται το υγρό από τα κυστικά κύτταρα μπορεί να αποτελέσουν το στόχο απ’ όπου θα προκύψει κάποια θεραπευτική παρέμβαση. Αδημοσίευτες παρατηρήσεις θεωρούν ότι η αναστολή έκκρισης σεκρετίνης που προκαλείται από τη χορήγηση αναστολέων των Η2-υποδοχέων της ισταμίνης ή από την octreotide πρέπει να έχουν ωφέλιμη επίδραση στους πολυκυστικούς νεφρούς και το κυστικό ήπαρ. Αυτά αναφέρονται αν και μία προοπτική μελέτη με octreotide απέτυχε να δείξει την ωφέλιμη αυτή επίδραση.
11. Αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Η φλεγμονή του διάμεσου χώρου του νεφρού αποτελεί σταθερό εύρημα, από πολύ νωρίς στην ΠΚΝ και συμβάλλει στην πρόοδο της νεφρικής κυστικής νόσου σε μοντέλα ποντικών, αλλά και ανθρώπων. Αυτή η διαταραχή συνοδεύεται από την τοπική έκφραση των χυμοκινών, των λεμφοκινών και άλλων μεσολαβητών της φλεγμονής. Αυξημένα επίπεδα IL-6 έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με ΠΚΝ, ενώ αυξημένα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF-α, IL-1, IL-2) έχουν βρεθεί στο υγρό κύστεων από ανθρώπους με ΠΚΝ.
Ο TNF-α είναι βασικός μεσολαβητής της φλεγμονής και ισχυρός διεγέρτης έκκρισης άλλων κυτοκινών. Η μεταλλοπρωτεϊνάση που τον καθαίρει, όπως και οι περισσότεροι αναστολείς των μεταλλοπρωτεϊνασών έχουν περιορισμένη δράση έναντι των ουσιών αυτών (καθαριστές του TNF-α), όμως μάλλον πρέπει να έχουν θεραπευτικό ενδιαφέρον για την ΠΚΝ των ανθρώπων πιο εκλεκτικοί αναστολείς που θα αναστέλλουν τη δράση του TNF-α. Η σημασία λοιπόν της φλεγμονής στην παθογένεση της ΠΚΝ τονίζεται από μελέτες στις οποίες η μεθυλπρεδνιζολόνη, που αναστέλλει την φωσφολιπάση Α2 και την κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2) περιορίζει την αύξηση των νεφρικών κύστεων και τη δυσλειτουργία των νεφρών σε μοντέλα πειραματόζωων με νεφρικές κύστεις. Πρέπει βέβαια να εξακριβωθεί αν και τα άλλα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως οι αναστολείς της COX-2 ή αναστολείς της λιποξυγενάσης έχουν κάποια προστατευτική επίδραση στην εμφάνιση της ΠΚΝ και αν αυτή ζυγίζει περισσότερο από τις τοξικές τους εκδηλώσεις.
12. Θεραπεία της υπέρτασης και της νεφραγγειοσκλήρυνσης
Υπάρχουν αντιφατικές ενδείξεις ως προς το αν το ενδονεφρικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης είναι ενεργοποιημένο στην ΠΚΝ των ανθρώπων, αλλά και πειραματόζωων, τουλάχιστον στα πρώιμα στάδια της νόσου. Η χορήγηση α-ΜΕΑ ή ανταγωνιστών της AG-ΙΙ (τύπου 1 ή 2) σε ποντικούς με ΠΚΝ από την 3-4 εβδομάδα της ζωής τους και από την 10-20 εβδομάδα της ζωής τους, είχε προστατευτική επίδραση ως προς τη σοβαρότητα της νεφρικής κυστικής νόσου και ως προς τη νεφρική λειτουργία, σε σύγκριση με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα. Από την άλλη πλευρά η χορήγηση εναλαπριλάτης και υδραλαζίνης σε ποντικούς με ΠΚΝ από την 3-40 εβδομάδα της ζωής τους είχε αντίστοιχο προστατευτικό αποτέλεσμα πάνω στη νεφρική λειτουργία, αν και μόνο η εναλαπριλάτη μειώνει την λευκωματουρία και το μέγεθος των νεφρών.
Ακόμη έχουν διαπιστωθεί αυξημένα επίπεδα ενδοθηλίνης στο υγρό των κύστεων ανθρώπων με ΠΚΝ. Το εάν η χορήγηση ανταγωνιστών της ενδοθηλίνης θα έχει προστατευτική επίδραση στην εμφάνιση της ΠΚΝ δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί.
Λίγα είναι γνωστά για το ρόλο του νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) στην παθογένεση της ΠΚΝ των ανθρώπων, αν και αυτό είναι πιθανό να έχει ωφέλιμη επίδραση. Έτσι η χορήγηση L-αργινίνης σε ποντικούς στους οποίους έγινε νεφρεκτομή (αυτοί χαρακτηρίζονται από μειωμένη νεφρική παραγωγή ΝΟ), διαπιστώθηκε ότι ήταν προστατευτική σε μικρές δόσεις και βλαπτική σε υψηλές. Η χορήγηση του αναστολέα της συνθετάσης του ΝΟ (L-NAME) και της L-αργινίνης είχε μία μέτρια, φυλοεξαρτώμενη επίδραση πάνω στη σοβαρότητα της κυστικής νόσου. Αντίστοιχα η χορήγηση του αναστολέα της ρεδουκτάσης της HMG-CoA αύξανε το ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και τη νεφρική ροή αίματος ασθενών με ΠΚΝ, πιθανά λόγω της αγγειοδιαστολής που προκαλείται από το ΝΟ. Η παρατήρηση της προστατευτικής επίδρασης της συνθετάσης του DNA του ΝΟ, που σχετίζεται με την αύξηση της παραγωγής του ΝΟ σε άνδρες με ΠΚΝ, υποδηλώνει επίσης το ρόλο του ΝΟ στην παθογένεση της ΠΚΝ.