Το ξέρατε ότι (ουραιμικές τοξίνες)
Μαυροματίδης Κώστας
Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής, 22.01.2008
1. β2-μικροσφαιρίνη: Η αμυλοείδωση από β2-μκροσφαιρίνη υπάρχει στο 100% όσων κάνουν αιμοκάθαρση για πάνω από 15 χρόνια. Αν και σχεδόν πάντοτε οι ασθενείς με αμυλοείδωση από β2-μικροσφαιρίνη έχουν αυξημένα επίπεδα β2-μικροσφαιρίνης στο αίμα, η μείωση των επιπέδων της δεν εμποδίζει πάντοτε την εμφάνιση της αμυλοείδωσης, ούτε και υποστρέφει υπάρχουσα αμυλοείδωση. Ακόμη και μετά από μεταμόσχευση διαπιστώθηκε ότι ενώ φυσιολογοποιείται η β2-μικροσφαιρίνη του ορού, δεν μειώνεται η εναποτεθείσα ποσότητα β2-μικροσφαιρίνης στους ιστούς. Για τον περιορισμό της κατάστασης αυτής συστήνεται η χρήση συνθετικών μεμβρανών που είναι πιο βιοσυμβατές, αν και άλλοι δεν διαπίστωσαν τέτοιες διαφορές μεταξύ των μεμβρανών
Charra B et al, Blood Purif 1988; 6: 117-124
Walz G et al, Nephron 1988; 50: 83-84
Ronco C et al, Int J Artif Organs 1997; 20: 136-143
Mourad G et al, J Am Soc Nephrol 1996; 7: 798-804
Van Ypersele dS et al, Kidney Int 1991; 39: 1012-1019
Aoyagi R et al, Kidney Int 1993; 43(Suppl 41): S111-S115
Hakim RM, Kidney Int 1993; 44: 484-494.
2. Λεπτίνη: Οι περισσότεροι αν όχι όλοι οι αιμοκαθαιρόμενοι έχουν αυξημένα επίπεδα λειπτίνης στο πλάσμα. Θεωρήθηκε ότι είναι η ουσία που ευθύνεται για την ανορεξία και την απώλεια μυϊκής μάζας στους ασθενείς αυτούς. Ακόμη η λεπτίνη παίζει ρόλο στο μεταβολισμό της ινσουλίνης, στο χειρισμό του Na+ από τους νεφρούς, στην αιμοποίηση και στο σχηματισμό των οστών των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών.
Οι νεφροί αποτελούν τα όργανα δια των οποίων αποβάλλεται η λεπτίνη από τον οργανισμό υγιών ατόμων. Κατά τη διάρκεια φλεγμονής η λεπτίνη πιθανά να παίζει ρόλο αρνητικής πρωτεΐνης οξείας φάσεως.
Heimburger O et al, J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1423-1430
Merabet E et al, Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 847-850
Young GA et al, NTD 1997; 12: 2318-2323
Stenvinken P et al, NTD 1999; 14: 1103-1112
Ducy P et al, Cell 2000; 100: 197-207
3. Advanced glycation end products (AGs): Τα αμινοξέα που προκύπτουν από την μη ενζυμική γλυκοζυλίωση αμινοξέων, πεπτιδίων και άλλων πρωτεϊνών ονομάζονται AGs και διαπιστώνονται σε διαβητικούς και ηλικιωμένους, όπως και σε ασθενείς με ΧΝΑ. Σήμερα θεωρούνται ως σημαντικά προϊόντα που ανήκουν στις ουραιμικές τοξίνες. Τα AGs έχουν εντοπιστεί σε αθηρωματικές αρτηρίες μη διαβητικών και διαβητικών ασθενών.
Τα AGs ταξινομούνται στις ουραιμικές τοξίνες που είναι πρωτεϊνοσύνδετες (συνδέονται με λευκωματίνη και άλλα λευκώματα, μπορούν και μεταβάλλουν ακόμη και τη δομή της λευκωματίνης και επηρεάζουν έτσι και την συνδετική της ικανότητα με άλλες ουσίες. Βέβαια πρέπει να τονιστεί ότι η βιολογική δράση των πρωτεϊνοσύνδετων μορίων ασκείται μόνο από το ελεύθερο τμήμα της ουσίας και όχι από το δεσμευμένο.
Vanholder R et al, J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1815-1823
Raj DS et al, Am J Kidney Dis 2000; 35: 365-380
Ritz E et al, NTD 1994; 9: 1-2
Thorpe SR et al, Drugs Aging 1996; 9: 69-77
Friedman EA NTD 1999;14(Suppl 3): 1-9
Kume S et al, Am J Pathol 1995; 147: 645-667
Nakamura Y et al, Am J Pathol 1993; 143: 1649-1656
Sarnatsaya VV et al, Artif Organs 1998; 22: 107-115
4. Ομοκυστεϊνη: Η ομοκυστεϊνη είναι αμινοξύ που περιέχει θειϊκές ομάδες και προέρχεται από την απομεθυλίωση της μεθειονίνης που λαμβάνεται με τις τροφές. Η συγκέντρωσή της στο πλάσμα αυξάνει παράλληλα με την μείωση της νεφρικής λειτουργίας και παραμένει αυτή η κατάσταση και όταν αρχίζει η αιμοκάθαρση. Η αύξηση των επιπέδων της μπορεί να οφείλεται κυρίως σε μείωση της κάθαρσής της από το πλάσμα, για άγνωστους λόγους. Περίπου το 30% της ομοκυστεϊνης δεν συνδέεται με λευκώματα και μπορεί και διηθείται στα σπειράματα, όμως στα ούρα η ποσότητα της ομοκυστεϊνης που διαπιστώνεται είναι ασήμαντη, προφανώς επειδή σχεδόν όλη η διηθούμενη ποσότητα επαναρροφάται στα σωληνάρια. Ο μεταβολισμός της ομοκυστεϊνης στους νεφρούς των ανθρώπων είναι ασήμαντος και άρα δεν ευθύνεται για την άθροισή της σε ΧΝΑ. Πιθανά να ευθύνονται εξωνεφρικές διαταραχές που σχετίζονται με τον μεταβολισμό της ομοκυστεϊνης και διαπιστώνονται σε ΧΝΑ.
Η χορήγηση φυλλικού δεν φυσιολογοποιεί την κάθαρση της ομοκυστεϊνης από το πλάσμα, ωστόσο η χορήγηση >5 mg φυλλικού/24h μαζί με Β6 και Β12 μειώνουν τα επίπεδά της στο πλάσμα ασθενών με ΧΝΑ κατά 30%.
Massy ZA, NTD 2000; 15(Suppl 5): S81-S91
Guttormsen AB et al, Kidney Int 1997; 52: 495-502
Refsum H et al, Clin Chem 1985; 31: 624-628
Makita Z et al, Lancet 1994; 343: 1519-1522
5. Λιποπρωτεϊνική λιπάση: Οι λιποπρωτεϊνες αποτελούν το κύριο σύστημα μεταφοράς ενέργειας, αφού έχουν την ικανότητα να μεταφέρουν τα τργλυκερίδια και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (ΕΛΟ). Η λιποπρωτεϊνική λιπάση υδρολύει τα τριγλυκερίδια που μεταφέρονται με τα χυλομικρά, όπως επίσης και τις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνες (VLDL). Στην ουραιμία μαζί με τις άλλες διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, οι VLDL και τα ενδιάμεσης πυκνότητας λιπίδια αυξάνονται, γεγονός που δείχνει ότι υπάρχει διαταραχή στον καταβολισμό των πλούσιων σε λιποπρωτεϊνες τριγλυκεριδίων. Η δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης στους ουραιμικούς ασθενείς είναι μειωμένη, όπως και στους αιμοκαθαιρόμενους.
Η λιποπρωτεϊνική λιπάση παράγεται από τα μυϊκά κύτταρα και τα λιποκύτταρα και κατόπιν απελευθερώνεται στον εξωκυττάριο χώρο και πηγαίνει στο ενδοθήλιο. Εκεί αντιδρά με τις πρωτεογλυκάνες της θειϊκής ηπαρίνης, γεγονός που οδηγεί σε απώλεια της σύνδεσής τους με την ενδοθηλιακή επιφάνεια. Βασικό ρόλο στη λειτουργία αυτή παίζει η λευκωματίνη. Τα ΕΛΟ αναστέλλουν τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης με παλίνδρομη αλληλορύθμιση, γεγονός που επιτείνεται από την λευκωματίνη που συνδέεται με τα ελεύθερα λιπαρά οξέα. Έτσι, σ’ όσους έχουν μειωμένα επίπεδα λευκωματίνης (λευκωματουρία, περιτοναϊκοί ασθενείς, ύπαρξη φλεγμονής ή υποθρεψίας) διαπιστώνεται μία αρνητική επίδραση στα παραπάνω από την μειωμένη λευκωματίνη.
Όμως η δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης μειώνεται και σε υπερινσουλιναιμία, που υπάρχει στη ΧΝΑ. Επίσης και η ηπαρίνη που χρησιμοποιείται κατά τη συνεδρία της αιμοκάθαρσης παίζει ρόλο, αφού η χορήγησή της βοηθά στην απώλεια της σύνδεσης της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης με τις θειικές πρωτεογλυκάνες στο ενδοθήλιο (αυτό σημαίνει έλλειψη της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης από τα σημεία δράσης της).
Arnadottir M et al, Kidney Int 1995; 48: 779-784
Crawford GA et al, Trans Am Soc Artif Organs 1979; 25: 426-430
Chan MK et al, Kidney Int 1984; 25: 812-818
Bergtsson G et al, Eur J Biochem 1980; 106: 557-562
Alvestrand A et al, Clin Sci 1988; 74: 155-163
deFronzo RA et al, J Clin Invest 1981; 67: 563-568
Eckel RH, NEJM 1989; 320: 1060-1068
Olivecrona T et al, Haemostasis 1993; 23(Suppl 1): S150-S160
Kelly GS, Altern Med Rev 1998; 3: 345-360
Wolfe RR et al, World J Surg 2000; 24: 639-647
Grundy SM, Kidney Int 1990; 37: 847-853
Fried L et al, Perit Dial Int 1999; 19: 7-16
6. Σημασία ΜΒ και πυκνότητα της τοξίνης: Υπάρχουν ουραιμικές τοξίνες με ΜΒ=60 D (ουρία) και άλλες με ΜΒ=32000 (IL-1β). Πρέπει ωστόσο να σημειωθεί ότι η συγκέντρωση της τοξίνης κυμαίνετε ευρύτατα, όπως λ.χ. της ουρίας που είναι πολύ υψηλή και εκφράζεται σε gr/L και άλλων όπως της μεθειονίνης που εκφράζεται σε ng/L. Η υψηλή συγκέντρωση μίας τοξίνης δεν σχετίζεται απαραίτητα έντονα και με την βιολογική της δράση. Έτσι τα δύο μόρια με την μεγαλύτερη συγκέντρωση (ουρία, κρεατινίνη) είναι γνωστό πόσο μικρή βιολογική επίδραση ασκούν.
Vanholder R et al, J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1815-1823
Vanholder R et al, Int J Artif Organs 2001; 24: 695-725
Johnson WJ, et al Mayo Clin Proc 1972; 47: 21-29
7. Ουρία: Είναι γνωστό ότι έχουν μικρότερη θνησιμότητα και θνητότητα οι ασθενείς που υφίστανται μεγαλύτερης διάρκειας κάθαρση έναντι αυτών με μικρότερης διάρκειας. Ακόμη, καλύτερα αποτελέσματα διαπιστώνονται σε ασθενείς που υφίστανται μακράς διάρκειας χαμηλής απόδοσης κάθαρση, διότι υπό τις συνθήκες αυτές απομακρύνονται περισσότερα βλαπτικά μόρια. Η κλασική άποψη για την ουρία ήθελε οι υψηλές συγκεντρώσεις της στο διάλυμα να επιδεινώνουν τα συμπτώματα των ουραιμικών ασθενών (λόγω αύξησης της ουρίας του ασθενούς). Σημερινές μελέτες έδειξαν ότι η ουρία αναστέλλει την αντλία Na+-2CI–-K+ που υπάρχει και λειτουργεί στα ανθρώπινα ερυθροκύτταρα, όπως και σ’ έναν αριθμό κυττάρων που είναι ευαίσθητα στον όγκο. Από την αντλία αυτή εξαρτώνται πολλές ζωτικές λειτουργίες, μεταξύ των οποίων ο κυτταρικός όγκος και η ρύθμιση του εξωκυττάριου καλίου είναι οι σημαντικότερες. Η εξωκυττάρια ουρία επίσης μειώνει την παραγωγή cAMP. Η παρουσία ουρίας στο αίμα είναι υπεύθυνη για την μείωση της συγγένειας του οξυγόνου με την αιμοσφαιρίνη λόγω σύνδεσης με το 2,3-DG οξύ. Η ουρία επίσης αναστέλλει τη σύνθεση ΝΟ από τα μακροφάγα σε μετα-μεταγραφικό επίπεδο.
Chara et al, Kidney Int 1992
Chara et al, Nephron 1996
Johnson et al, Mayo Clin Proc 1972
Lim et al, J Clin Invest 1995
Baudouin-Legros et al, Kidney Int 1996
Monti et al, Kidney Int 1995
Prabhakar et al, Kidney Int 1992
8. Μέσου ΜΒ μόρια/πεπτίδια: Έχουν ΜΒ από 300-12000 Daltons. Πολλές κλινικές, μεταβολικές και βιοχημικές διαταραχές οφείλονται σε τέτοια μόρια. Λ.χ. μόρια με ΜΒ από 1000-5000 Daltons που υπάρχουν στον ορό ουραιμικών είναι αυτά που αναστέλλουν την όρεξη στα ζώα. Μόρια με ΜΒ από 500-2000 Daltons που περιέχονται στον ορό ουραιμικών αναστέλλουν την έκκριση της απολιποπρωτεϊνης Α1, η οποία σχετίζεται με την αθηρογέννεση. Μεταξύ των μορίων ΜΒ από 750-900 Daltons που επίσης διαπιστώνεται σε ορούς ουραιμικών, υπάρχουν και μερικά που αναστέλλουν την οστεοβλαστική μιτογέννεση. Οι μεμβράνες που απομακρύνουν μέσου ΜΒ ουσίες (High Flux) σχετίζονται με καλύτερη επιβίωση.
Η β2-μικροσφαιρίνη με ΜΒ=12000 Daltons ευθύνεται για οστική νόσο από αμυλοειδές και σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα. Αν και παλιά θεωρούσαμε ότι για να εμφανιστούν οι επιπλοκές αυτές χρειάζονται πολλά χρόνια, σήμερα είναι γνωστό ότι και μετά 1-2 χρόνια στην αιμοκάθαρση έχουν αναφερθεί τέτοιες επιπλοκές.
Η PTH έχει ΜΒ=9000 Daltons και αποτελεί πολύ σημαντική τοξίνη. Τα αυξημένα επίπεδα PTH οδηγούν σε αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου, το οποίο οδηγεί σε διαταραχές της λειτουργίας ζωτικών συστημάτων και οργάνων, όπως λ.χ. διαταράσσει την οστεοποίηση των οστών, την παγκρεατική λειτουργία, την ερυθροποίηση, το ανοσολογικό σύστημα, την καρδιά, το ήπαρ. Η PTH σχετίζεται με την ουραιμική νευροπάθεια και πολλά συμπτώματα όπως τον κνησμό.
Τα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης δημιουργούνται όταν η γλυκόζη και άλλα σάκχαρα αντιδρούν μη ενζυμικά με ελεύθερα αμινοξέα και σχηματίζουν αναστρέψιμα (σε ημέρες) και σταθερά (σε εβδομάδες) προϊόντα, τα οποία στη συνέχεια μετατρέπονται σε τελικά γλυκοζυλιωμένα προϊόντα. Τα προϊόντα αυτά προκαλούν φλεγμονώδη αντίδραση στα μονοκύτταρα, παίζουν σημαντικό ρόλο στη δημιουργία της αμυλοείδωσης της αιμοκάθαρσης, αντιδρούν με το ΝΟ και το αδρανοποιούν.
Anderstam et al, J Am Soc Nephrol 1996
Kamanna et al, J Am Soc Nephrol 1994
Andress et al, Kidney Int 1991
Hornberger et al, J Am Soc Nephrol 1992
Hakin et al, Kidney Int 1996
Chandran et al, Kidney Int 1993
Koda et al, Kidney Int 1997
Jadoul et al, Kidney Int 1997
Amann et al, Jadoul et al, Kidney Int 1994
Rao et al, NEJM 1993
Massry et al, Semin Nephrol 1994
Brownlee et al, NEJM 1988
Bucala et al, J Clin Invest 1991
Miyata et al, J Clin Invest 1994
9. Κρεσόλες: Οι κρεσόλες έχουν ΜΒ=108,1 Daltons και τα επίπεδα τους είναι αυξημένα στην ουραιμία. Είναι πολύ τοξικές για τα ηπατοκύτταρα, αδρανοποιούν την β-υδρολάση (παίζει ρόλο στη μετατροπή της ντοπαμίνης σε νορεπινεφρίνη). Οι κρεσόλες αναστέλλουν πολλές μεταβολικές διαδικασίες που σχετίζονται με την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου, οι οποίες εμπλέκονται στην καταστροφή των βακτηριδίων από τα ενεργοποιημένα φαγοκύτταρα. Οι κρεσόλες είναι τελικά προϊόντα καταβολισμού των πρωτεϊνών, παράγονται από βακτηρίδια του εντέρου κατά τον μεταβολισμό της τυροσίνης σε φαινυλανίνη.
Thompson et al, Toxicol Appl Pharmacol 1994
Goodhart et al, Biochemistry 1987
Vancholder et al, Kidney Int 1995
De Smet et al, Kidney Int 1997