Malnutrition inflammation atherosclerosis (MIA) σύνδρομο
Μαυροματίδης Κώστας
Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής, 10.05.2007
1. Φλεγμονή
Δεν είναι απόλυτα σαφές στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς πως αλληλεπιδρούν η καρδιακή νόσος, η φλεγμονή και η υπολευκωματιναιμία. Θεωρείται πάντως ότι το κοινό σημείο μεταξύ τους είναι η φλεγμονή (Bergstrom et al 1998, Kalantar-Zadeh et al 1998, Stenvinkel et al 1999, Kaysen et al 2001). Δηλαδή στους ασθενείς αυτούς για ποικίλους λόγους ενεργοποιείται η φλεγμονή με παραγωγή κυτοκινών (ευθύνονται γι΄ αυτή η ίδια η νεφρική ανεπάρκεια, η επαφή του αίματος με υλικά της κάθαρσης κ.ά.) (Kalantar-Zadeh et al 1998, Kaysen 2001). Έτσι οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-6,TNF-α καταστέλλουν την όρεξη, προκαλούν μυϊκή πρωτεόλυση και υπολευκωματιναιμία και ίσως εμπλέκονται στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης (Zimmermann et al 1999, Stenvinkel et al 2000). Η φλεγμονή λοιπόν είναι συχνή μεταξύ των πασχόντων από χρόνια νεφρική νόσο και τελικό στάδιο ΧΝΑ. Περίπου το 30-60% των Αμερικανών (Owen et al 1998, Yeun et al 2000) και Ευρωπαίων (Zimmermann et al 1999, Zoccali et al 2000) υπό αιμοκάθαρση έχουν αυξημένους δείκτες φλεγμονής, αν και οι Ασιάτες έχουν μικρότερη συχνότητα και επίπεδα φλεγμονής (Noh et al 1998, Iseki et al 1999), πιθανά λόγω γενετικών παραγόντων, περιβαλλοντικών και δίαιτας (Fanti et al 1999).
Η φλεγμονή αποτελεί μία φυσιολογική απάντηση που συνοδεύεται από την αντίδραση οξείας φάσης και βοηθά τον οργανισμό έναντι των βλαπτικών αιτίων (μικρόβια, βλάβες κάθε είδους) (Suffredini et al 1999). Η αντίδραση οξείας φάσης αποτελεί το κυρίως παθοφυσιολογικό φαινόμενο, κατά το οποίο η φλεγμονή και οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες πάνε μαζί (Gabay et al 1999). Αν η φλεγμονή είναι παρατεταμένη και επίμονη, έχουμε την χρόνια αντίδραση οξείας φάσης, που οδηγεί σε ανορεξία, αυξημένο πρωτεϊνικό καταβολισμό, απώλεια μυϊκής μάζας και λιπώδους ιστού, υπερκαταβολισμό, ενδοθηλιακή βλάβη και αθηροσκλήρωση (Suffredini et al 1999).
Αρκετές μελέτες θεωρούν την CRP ανεξάρτητο δείκτη, από τον οποίο μπορεί να προβλεφθεί η θνητότητα των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών, άσχετα με την επίδραση άλλων παραγόντων (Wanner et al 2002). Οι Zimmerman και συν. διαπίστωσαν μια σταδιακή αύξηση όλων των αιτίων θανάτου και της καρδιαγγειακής θνητότητας σε άτομα που είχαν αυξημένη CRP (Zimmerman et al 1999). Ανάλυση 280 σταθεροποιημένων αιμοκαθαιρόμενων ασθενών που είχαν επίπεδα CRP>15,7 mg/dl, έδειξε 5 φορές αύξηση όλων των αιτίων θανάτων και των καρδιαγγειακών σε σύγκριση με αυτούς που είχαν CRP<3,3 (Reddan DN et al 2003). Ο ρόλος της ωστόσο στην καρδιαγγειακή νόσο που παρουσιάζουν οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς έχει αντικρουόμενες απόψεις και αυτή συχνά αποτελεί επιφαινόμενο μάλλον παρά έναν παθογενετικό μηχανισμό (Amore et al 2002). Ωστόσο η CRP έχει απομονωθεί από φλεγμονώδεις βλάβες των αθηροσκληρωτικών αγγείων, γεγονός που υποδηλώνει ότι τόσο αυτή, όσο και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος (κλασική οδός) παίζουν κάποιον παθογενετικό ρόλο (Panichi et al 2000).
Τα επίπεδα της IL-1, IL-6 και TNF-α στον ορό είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΧΝΑ πριν την έναρξη κάθαρσης (Pereira et al 1994, Kaysen et al 2000), τα οποία αυξάνουν την CRP και φαίνεται ότι η ίδια η ΧΝΑ ευθύνεται γι’ αυτό. Ακόμη, σε ΧΝΑ υπάρχουν κι άλλες αιτίες όπως η καρδιακή ανεπάρκεια και το οίδημα που ευθύνονται για αύξηση της CRP (Niebauer et al 1999). Διάφορες λοιμώξεις όπως πνευμονία από χλαμύδια και λοιμώξεις των δοντιών παίζουν ρόλο, ενώ και η ίδια η διαδικασία της αιμοκάθαρσης επίσης διεγείρει τις διαδικασίες αυτές μέσω της βιοασυμβατότητας (Memoli et al 2000), ρόλο παίζει το διάλυμα της κάθαρσης (μη στείρο) (Tielemans et al 1996), το back-filtration κ.ά.
2. Υποθρεψία
Υποθρεψία προκαλείται από ανεπαρκή πρόσληψη λευκωμάτων και θερμίδων, ενώ η καχεξία από διαταραχή στην απορρόφηση και χρήση όπως επί υπερκαταβολισμού και συστηματικής φλεγμονής, γεγονότα που συμβαίνουν σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, ακόμη και από την έναρξη υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας.
Στους αιμοκαθαιρόμενους λοιπόν υπάρχουν δύο τύποι υποθρεψίας: α) Η εξ αιτίας μειωμένης πρόσληψης ενέργειας και λευκωμάτων και β) λόγω φλεγμονής και αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου (σύνδρομο ΜΙΑ). Οι αιτίες της υποθρεψίας και της φλεγμονής είναι πάρα πολλές σε ασθενείς με ΧΝΑ τελικού σταδίου (Stenvinkel et al 1999, Stenvinkel et al 2000). Υπάρχει απώλεια της όρεξης (λόγω κατακράτησης ουραιμικών τοξινών, μεταβολικής οξέωσης), απώλεια αμινοξέων με τη μέθοδο (4-9 gr σε νηστικά άτομα και 8-12 σε φαγωμένα στην κάθε συνεδρία αιμοκάθαρσης και 9 gr ολικών λευκωμάτων και 6 λευκωματίνης την ημέρα με την περιτοναϊκή κάθαρση) (Blumenkrantz et al 1981). Υπάρχουν ενδοκρινικές και μεταβολικές διαταραχές που επίσης παίζουν ρόλο (αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, η οποία μειώνει τον αναβολισμό των λευκωμάτων και ευνοεί τον καταβολισμό τους), βιοασυμβατότητα των μεμβρανών, επιπτώσεις από το διάλυμα της κάθαρσης (μικρόβια, τοξίνες) (Locatelli et al 2002). Παίζουν ρόλο επίσης ψυχολογικοί και κοινωνικο-οικονομικοί λόγοι (μοναξιά, αναπηρία, φτώχεια), η παρουσία έκτακτων λοιμωδών και άλλων νόσων και οι οδηγίες για δίαιτα που δίδονται από τους γιατρούς.
Υπάρχει ακόμη συσχέτιση μεταξύ υποθρεψίας, φλεγμονής και αθηροσκλήρυνσης σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Θεωρείται ότι στους ασθενείς αυτούς οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες αποτελούν τον συνδετικό κρίκο μεταξύ της υποθρεψίας και φλεγμονής από τη μία και της αθηροσκλήρυνσης από την άλλη (σύνδρομο ΜΙΑ) (Stenvinkel et al 1999, Stenvinkel et al 2000). Η παθογένεια της χρόνιας αυτής φλεγμονής που σχετίζεται με υπερκαταβολισμό και απώλεια μυϊκής μάζας είναι σύνθετη και όχι πλήρως κατανοητή.
2.1. Σχέση υποθρεψίας και φλεγμονής
Αρκετοί ερευνητές θεωρούν ότι σε ασθενείς με ΧΝΑ, η πρωτεϊνική υποθρεψία είναι συνέπεια της χρόνιας φλεγμονής (Kaizu et al 1998, Yeun et al 1998, Stenvinkel et al 1999, Stenvinkel et al 2002). Έτσι έχουν προταθεί τα παρακάτω, που δείχνουν ότι εμφάνιση της υποθρεψίας από υπολευκωματιναιμία είναι συνέπεια της φλεγμονής:
i.Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (TNF-α) όχι μόνο προάγουν τον καταβολισμό, αλλά και οδηγούν σε αποδόμηση λευκωμάτων και καταστολή της σύνθεσής τους (Flores et al 1989, Espat et al 1994, McCarthy et al 2000). Η μειωμένη όρεξη σχετίζεται με τα αυξημένα επίπεδα των δεικτών της φλεγμονής των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών (Kalantar-Zadeh et al 2002).
ii.Οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με φλεγμονή εμφανίζουν απώλεια του σωματικού βάρους και αρνητικό ισοζύγιο αζώτου ακόμη και όταν η όρεξη είναι καλή, λόγω του ότι η σύνθεση των πρωτεϊνών στους μυς μετατίθεται στη σύνθεση των πρωτεϊνών οξείας φάσεως, όσο η νεφρική λειτουργία μειώνεται (Kaizu et al 1998).
iii.Σε ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΑ η σύνθεση της λευκωματίνης καταστέλλεται όταν η CRP αυξάνεται (Kaysen et al 2000, Kaizu et al 1998)
iv.Η φλεγμονή οδηγεί σε υποχοληστερολαιμία, έναν ισχυρό δείκτη θνητότητας στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και έναν δείκτη κακής θρεπτικής κατάστασης (Bologa et al 1998).
Οι παρακάτω αντικρουόμενες επίσης απόψεις έχουν διατυπωθεί και θέτουν ερωτήματα για τον ρόλο της φλεγμονής ως πρωτοπαθούς αιτίας της υποθρεψίας από μείωση της ενέργειας πρωτεϊνικής προέλευσης
i.Η λευκωματίνη του ορού και άλλοι δείκτες της πρωτεϊνικής και ενεργειακής κατάστασης σχετίζεται με την πρόσληψη λευκωμάτων και είναι άσχετη με την φλεγμονή (Ginn et al 1968, Kaysen et al 1997, Kaysen et al 2001)
ii.Στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, η σχέση λευκωματίνης και CRP δεν είναι ακριβής και οι αναφερθέντες συντελεστές συσχέτισης είναι <0,50
iii.Η συγκέντρωση της λευκωματίνης του ορού συνήθως δεν επηρεάζεται από μήνα σε μήνα, ενώ τα επίπεδα της CRP και άλλων δεικτών της φλεγμονής επηρεάζονται
iv.Τουλάχιστον σε ορισμένες οξείες ή χρόνιες παθολογικές καταστάσεις, πρόβλεψη της κατάστασης της θρέψης χωρίς να αντιμετωπιστεί η φλεγμονή, βελτιώνει την υπολευκωματιναιμία και την κλινική έκβαση (Kuhlmann et al 1999, Pupim et al 1999, Leon 2001, Caglar et al 2002)
v.Οι υποθρεπτικοί αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς μπορεί να μην έχουν επαρκείς ποσότητες αντιοξειδωτικών βιταμινών όπως η C ή τα καροτινοειδή, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του οξειδωτικού stress, που οδηγεί στη φλεγμονή (Kalantar-Zadeh et al 2002)
vi.Υπάρχουν ενδείξεις ότι κάποιες τροφές όπως η αργινίνη και η γλουταμίνη μπορεί να αυξήσουν την ανοσολογική απάντηση (Hulsewe et al 1999). Ακόμη πρόδρομα αποτελέσματα δείχνουν ότι η καρνιτίνη προστατεύει από τις ενδοτοξίνες και καταστέλλει την επεξεργασία του TNF-α από τα μονοκύτταρα. Δηλαδή η υποθρεψία από έλλειψη ενέργειας από λευκώματα μπορεί να μειώσει την αντίσταση του ξενιστή και να προδιαθέσει σε λανθάνουσες ή έκδηλες λοιμώξεις, δηλαδή σε φλεγμονές
vii.Η παρέμβαση με χορήγηση θρεπτικών ουσιών μπορεί να περιορίζει την φλεγμονή. Σε μία μελέτη η χορήγηση καρνιτίνης (20mg/KgΣΒ) στο τέλος κάθε συνεδρίας αιμοκάθαρσης για 6 μήνες σχετίζονταν με μέτρια αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της CRP και με αύξηση της λευκωματίνης του ορού, όπως και της τρανσφερρίνης και του BMI
Περιληπτικά, γνωρίζοντας ότι η θνητότητα των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών στις Δυτικές χώρες είναι από 10-20%/έτος, η φλεγμονή ανεξάρτητα των λοιπών κλινικών συνοδών καταστάσεων ή της υποθρεψίας, δεν μπορεί να εξηγήσει πλήρως αυτή την πολύ πτωχή κλινική έκβαση, ειδικά σε άτομα που κατά τα άλλα είναι φυσιολογικά, αφού η φλεγμονή σχετίζεται με ετήσια θνητότητα μόνο 2-3% (Ridker et al 2002).
Ακόμη η φλεγμονή και η υποθρεψία σχετίζονται με καρδιαγγειακή νόσο και αθηροσκλήρωση σε ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΑ.
2.2. Αθηροσκληρωτική καρδιαγειακή νόσος
Παρά τις προσπάθειες πολλών χρόνων και τις βελτιώσεις των τεχνικών κάθαρσης και της ιδιαίτερης φροντίδας των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών η θνητότητά τους είναι πολύ υψηλή (δηλαδή το 20% των ασθενών ετησίως) (Devereaux et al 2002, Egges et al 2002, US Renal Data System 2003). Τα καρδιαγγειακά νοσήματα ευθύνονται για το μεγαλύτερο μέρος αυτών των θανάτων σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (Foley 1998a, Foley et al 1998b).
Υπάρχουν ενδείξεις για το γενικό πληθυσμό ότι δείκτες της φλεγμονής όπως η αυξημένη CRP σχετίζονται περισσότερο με καρδιαγγειακά επεισόδια απ’ ότι σχετίζονται με τα αυξημένα επίπεδα LDL (Ridker et al 2002). Έτσι το φλεγμονώδες τμήμα του συνδρόμου ΜΙΑ προδιαθέτει τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς σε αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο (Bologa et al 1998, Zimmermann et al 1999, Stenvinkel et al 2002). Ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΑ και στεφανιαία νόσο συχνά έχουν υπολευκωματιναιμία και αυξημένα επίπεδα προϊόντων οξείας φάσεως (Zimmermann et al 1999). Ακόμη ο καταρράκτης των παραγόντων της φλεγμονής οδηγεί σε μία αντίδραση οξείας φάσεως, όπου αλληλεπιδρούν ποικίλες αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως η IL-10. Πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι το αλήλιο 1082Α σχετίζεται με την παραγωγή της IL-10 και με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακό επεισόδιο σε 300 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (Girndt et al 2002).
Υπάρχουν ενδείξεις ότι η φλεγμονώδης διαδικασία μάλλον προάγει την υπερπλασία και διήθηση με φλεγμονώδη κύτταρα στο μέσο χιτώνα των μικρών αρτηριών, περιλαμβανομένων και των στεφανιαίων, που οδηγούν σε αθηροσκλήρυνση και στένωση των αγγείων αυτών, με συνέπεια την στεφανιαία και άλλες αγγειακές νόσους (Becker et al 2001, Kaplan et al 2001). Επιδημιολογικά υπάρχουν ενδείξεις ότι η φλεγμονή συνδέεται με καρδιαγγειακή νόσο διαμέσου κάποιων ειδικών ήπιου βαθμού λοιμώξεων, όπως από χλαμύδια της πνευμονίας (Becker et al 2001, Kaplan et al 2001).
Η μυελοπεροξειδάση, που υπάρχει σε αφθονία στα ουδετερόφιλα, συνδέεται επίσης με τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες και την αθηρωμάτωση των ασθενών που έχουν τελικό στάδιο ΧΝΑ. Πρόσφατα δείχθηκε ότι μία ποικιλία του γονιδίου της μυελοπεροξειδάσης σχετίζεται με καρδιαγγειακή νόσο σε ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΑ (Pecoits-Filho et al 2003). Η φλεγμονή επίσης μάλλον προκαλεί απ’ ευθείας ενδοθηλιακή δυσλειτουργία διαμέσου διέγερσης των ενδοκυττάριων μορίων προσκόλλησης (ICAM) σε ασθενείς με ΧΝΑ (Mezzano et al 2001).
3. Διάγνωση και αντιμετώπιση του συνδρόμου ΜΙΑ
Υπάρχουν πολλές ενδείξεις που δείχνουν ότι οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς με καλή θερμιδική υποστήριξη και κάποιες καταβολικές νόσους, μπορεί να βελτιώσουν την κατάσταση της θρέψης τους, άσχετα από την αιτία της (Kopple et al 1996, Mortelmans et al 1999). Ωστόσο, ενδείξεις για το αν η βελτίωση της θρέψης βελτιώνει την θνησιμότητα και θνητότητα είναι περιορισμένες. Οι Kuhlmann και συν. ανέφεραν ότι η χορήγηση 45 Kcal/KgΣΒ/24h και 1,5 gr/KgΣΒ/24h λευκωμάτων βοηθά να κερδιθεί βάρος και να βελτιωθεί η λευκωματίνη του ορού και άλλες παράμετροι που εκτιμούν την θρέψη υποθρεπτικών ασθενών (Kuhlmann et al 1999).
Ακόμη αρκετές αναδρομικές μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση διαλυμάτων παρεντερικής διατροφής κατά τη διάρκεια της συνεδρίας κάθαρσης ωφελούν στη κλινική έκβαση των ασθενών αυτών (Siskind et al 1993, Foulks et al 1994, Capelli et al 1996, Pupim et al 2002), αν και κάποιες άλλες μελέτες δεν κατάφεραν να αποδείξουν κάτι τέτοιο (Foulks et al 1999, Pupim et al 1999).
Κατ’ άλλους τρόπους βελτιώνεται η κατάσταση με βελτίωση της επάρκειας της κάθαρσης, περιορισμό της οξυαιμίας και επιθετική θεραπεία της καταβολικής νόσου (Kopple et al 1997). Η διέγερση της όρεξης με οξική megastrol (Boccanfuso et al 2000), καρνιτίνη (Semeniuk et al 2000, Chazot et al 2001), αυξητικούς παράγοντες (Johannsson et al 1999), IGF-1 (Fouque et al 2000) και αναβολικά στεροειδή (Johnson 2000) βοηθούν επίσης
Παράγοντες που επίσης στοχεύουν στη βελτίωση της κατάστασης έναντι της φλεγμονής με επίδραση στο οξειδωτικό στρες ή και στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι οι παρακάτω:
α) Στατίνες, που θεωρείται ότι σε ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νόσο μειώνουν την CRP ανεξάρτητα από την επίδρασή τους στα λιπίδια (Chang et al 2002, Seliger et al 2002).
β) α-ΜΕΑ, οι οποίοι έχουν αντιφλεγμονώδη δράση στο γενικό πληθυσμό και σ΄ αυτούς με τελικό στάδιο ΧΝΑ (Stenvinkel et al 1999) και θεωρείται ότι καθυστερούν την πρόοδο της ΧΝΑ και την έκβαση των ατόμων με ΧΝΑ (Mann et al 2001).
γ) Η βιταμίνη Ε σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο για θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (Boaz et al 2000).
δ) Βελτιστοποίηση της κάθαρσης βελτιώνει την κατάσταση των ασθενών (Bloembergen et al 1999). Πολύ καθαρό διάλυμα κάθαρσης και βιοσυμβατή μεμβράνη διαπιστώθηκε ότι μειώνει τα επίπεδα της CRP (Schindler et al 2000, Memoli et al 2002).
Πολυάριθμες μελέτες έδειξαν ότι η άσκηση ωφελεί τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς όσον αφορά την εμφάνιση του συνδρόμου ΜΙΑ (Cappy et al 1999). Αυτή ασκεί θετική επίδραση στην κατάσταση του καρδιαγγειακού συστήματος και μειώνει την θνητότητα (US Department of Health and Human Service 1996), όπως και αναβολικές επιδράσεις και δείχθηκε ότι μειώνει την μυϊκή ατροφία σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (Kouidi et al 1998). Το τελευταίο αποδίδεται μερικά τουλάχιστον σε ανοσολογικές επιδράσεις, αφού η αεροβική άσκηση δείχθηκε ότι μειώνει τα αυξημένα επίπεδα του TNF-α του ορού και βελτιώνει την ικανότητα για άσκηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια (Larsen 2001).
5. Βιβλιογραφία
Amore A & Coppo R. Immunological basis of inflammation in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(Suppl 8): S16-S24.
Becker AE, de Boer OJ, van Der Wal AC. The role of inflammation and infection in coronary artery disease. Annu Rev Med 2001; 52: 289-297.
Bergstrom J & Lindholm B: Malnutrition, cardiac disease and mortality. An integrated point of view. Am J Kidney Dis 1998; 32: 834-841.
Blumenkrantz MJ, Gahl GM, Kopple JD, et al. Protein losses during peritoneal dialysis. Kidney Int 1981; 19: 593-602.
Boaz M, Smetana S, Weinstein T, et al. Secondary Prevention With Antioxidants of Cardiovascular Disease in Endstage Renal Disease (SPACE): Randomised placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: 1213-1218.
Boccanfuso JA, Hutton M, McAllister B. The effects of megestrol acetate on nutritional parameters in a dialysis population. J Ren Nutr 2000; 10: 36-43.
Bologa RM, Levine DM, Parker TS, et al. Interleukin-6 predicts hypoalbuminemia, hypocholesterolemia, and mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1998; 32: 107-114.
Caglar K, Fedje L, Dimmitt R, Hakim RM, Shyr Y, Ikizler TA. Therapeutic effects of oral nutritional supplementation during hemodialysis. Kidney Int 2002; 62: 1054-1059.
Capelli JP, Kushner H, Camiscioli TC, Chen SM, Torres MA. Effect of intradialytic parenteral nutrition on mortality rates in end-stage renal disease care. Am J Kidney Dis 1994; 23: 808-816.
Cappy CS et al, J Ren Nutr 1999; 9: 63-70
Chang JW, Yang WS, Min WK, Lee SK, Park JS, Kim SB. Effects of simvastatin on high-sensitivity C-reactive protein and serum albumin in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; 39: 1213-1217.
Chazot C, Laurent G, Charra B, et al. Malnutrition in long-term haemodialysis survivors. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 61-69.
Devereaux PJ et al, JAMA 2002; 288: 2449-2457.
Egges PW et al, Am J Kidney Dis 2002; 39: 796-804.
Espat NJ, Copeland EM, Moldawr LL. Tumor necrosis factor and cachexia: A current perspective. Surg Oncol 1994; 3: 255-262.
Fanti P, Sawaya BP, Custer LJ, Franke AA. Serum levels and metabolic clearance of the isoflavones genistein and daidzein in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 864-871.
Flores EA, Bistrian BR, Pomposelli JJ, Dinarello CA, Blackburn GL, Istfan NW. Infusion of tumor necrosis factor/cachectin promotes muscle catabolism in the rat. A synergistic effect with interleukin 1. J Clin Invest 1989; 83: 1614-1622.
Foley RN et al, AM J Kidney Dis 1998a; 32: S112-S119.
Foley RN, et al, J Am Soc Nephrol 1998b; 9: S16-S23.
Foulks CJ. An evidence-based evaluation of intradialytic parenteral nutrition. Am J Kidney Dis 1999; 33: 186-192.
Foulks CJ. The effect of intradialytic parenteral nutrition on hospitalization rate and mortality in malnourished hemodialysis patients. J Ren Nutr 1994; 4: 5-10.
Fouque D, Peng SC, Shamir E, Kopple JD. Recombinant human insulin-like growth factor-1 induces an anabolic response in malnourished CAPD patients. Kidney Int 2000; 57: 646-654.
Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340: 448-454.
Ginn HE, Frost A, Lacy WW. Nitrogen balance in hemodialysis patients. Am J Clin Nutr 1968; 21: 385-393.
Girndt M, Kaul H, Sester U, et al. Anti-inflammatory interleukin-10 genotype protects dialysis patients from cardiovascular events. Kidney Int 2002; 62: 949-955.
Hulsewe KW, van Acker BA, von Meyenfeldt MF, Soeters PB. Nutritional depletion and dietary manipulation: Effects on the immune response. World J Surg 1999; 23: 536-544.
Iseki K, Tozawa M, Yoshi S, Fukiyama K. Serum C-reactive protein (CRP) and risk of death in chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1956-1960.
Johannsson G, Bengtsson BA, Ahlmen J. Double-blind, placebo-controlled study of growth hormone treatment in elderly patients undergoing chronic hemodialysis: Anabolic effect and functional improvement. Am J Kidney Dis 1999; 33: 709-717.
Johnson CA. Use of androgens in patients with renal failure. Semin Dial 2000;13: 36-39.
Kaizu Y, Kimura M, Yoneyama T, Miyaji K, Hibi I, Kumagai H. Interleukin-6 may mediate malnutrition in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1998; 31: 93-100.
Kalantar-Zadeh K, et al. Total iron-binding capacity-estimated transferrin correlates with the nutritional subjective global assessment in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1998; 31(2): 263–272.
Kalantar-Zadeh K, Kopple JD, Deepak S, Block D, Block G. Food intake characteristics of hemodialysis patients as obtained by food frequency questionnaire. J Ren Nutr 2002; 12: 17-31.
Kaplan N. Risk factor for atherosclerotic disease. In Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, eds Braunwald EZD and Libby P. Saunders, Philadelphia, PA 2001, 1010-1039.
Kaysen GA, Dublin JA, Müller HG, Rosales LM, Levin NW. The acute-phase response varies with time and predicts serum albumin levels in hemodialysis patients. Kidney Int 2000; 58: 346–352.
Kaysen GA, Stevenson FT, Depner TA. Determinants of albumin concentration in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1997; 29: 658-668.
Kaysen GA. The microinflammatory state in uremia: Causes and potential consequences. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 1549-1557.
Kopple JD, Massry SG. Nutritional management of renal disease. In Nutritional Management of Nondialyzed Patients With Chronic Renal Failure, ed Kopple JD. William &Wilkins, Baltimore, MD 1996; 479-531.
Kopple JD. Nutritional status as a predictor of morbidity and mortality in maintenance dialysis patients. ASAIO J 1997; 43: 246-250
Kouidi A, et al, NTD 1998; 13: 685-699
Kuhlmann MK, Schmidt F, Kohler H. High protein/energy vs standard protein/energy nutritional regimen in the treatment of malnourished hemodialysis patients. Miner Electrolyte Metab 1999; 25: 306-310.
Larsen AI et al, Am J Cardiol 2001; 88: 805-808).
Leon JB, Majerle AD, Soinski JA, Kushner I, Ohri-Vachaspati P, Sehgal AR. Can a nutrition intervention improve albumin levels among hemodialysis patients? A pilot study. J Ren Nutr 2001; 11: 9-15.
Locatelli F,, Fouque D, Heimburger O, et al. Nutritional status in dialysis patients: a European consensus Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 563-572.
Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: The HOPE randomized trial. Ann Intern Med 2001; 134: 629-636.
McCarthy DO. Tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 have differential effects on food intake and gastric emptying in fasted rats. Res Nurs Health 2000; 23: 222-228.
Memoli B, Postiglione L, Cianciaruso B, et al. Role of different dialysis membranes in the release of interleukin-6 soluble receptor in uremic patients. Kidney Int 2000; 58: 417-424.
Mezzano D, Pais EO, Aranda E, et al. Inflammation, not hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and endothelial dysfunction in uremia. Kidney Int 2001; 60: 1844-1850.
Mortelmans AK, Duym P, Vandenbroucke J, et al. Intradialytic parenteral nutrition in malnourished hemodialysis patients: A prospective long-term study. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1999; 23: 90-95.
Niebauer J, Volk H-D, Kemp M, et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999; 353: 1838-1842.
Owen WF, Lowrie EG. C-Reactive protein as an outcome predictor for maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 1998; 54: 627-636.
Panichi V, Migliori M, De Pietro S, et al. Plasma C-reactive protein in hemodialysis patients: a cross-sectional and longitudinal survey. Blood Purif 2000; 18: 30-36.
Pecoits-Filho R, Stenvinkel P, Marchlewska A, et al. A functional variant of the myeloperoxidase gene is associated with cardiovascular disease in end-stage renal disease patients. Kidney Int Suppl 2003; 84: S172-S176.
Pereira BJG, Shapiro L, King AJ, Falagas ME, Strom JA, Dinarello CA. Plasma levels of IL-1ß, TNF- and their specific inhibitors in undialyzed chronic renal failure, CAPD and hemodialysis patients. Kidney Int 1994; 45: 890–896.
Pupim LB, Flakoll PJ, Brouillette JR, Levenhagen DK, Hakim RM, Ikizler TA. Intradialytic parenteral nutrition improves protein and energy homeostasis in chronic hemodialysis patients. J Clin Invest 2002; 110: 483-492.
Pupim LB, Kent P, Hakim R. The potential of intradialytic parenteral nutrition: A review. Miner Electrolyte Metab 1999; 25: 317-323.
Reddan DN et al, NTD 2003; 18: 1167-1173.
Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347: 1557-1565.
Seliger SL, Weiss NS, Gillen DL, et al. HMG-CoA reductase inhibitors are associated with reduced mortality in ESRD patients. Kidney Int 2002; 61: 297-304.
Semeniuk J, Shalansky KF, Taylor N, Jastrzebski J, Cameron EC. Evaluation of the effect of intravenous L-carnitine on quality of life in chronic hemodialysis patients. Clin Nephrol 2000; 54: 470-477.
Siskind MS, Lien YH. Effect of intradialytic parenteral nutrition on quality of life in hemodialysis patients. Int J Artif Organs 1993; 16: 599-603.
Stenvinkel P, Andersson P, Wang T, et al. Do ACE-inhibitors suppress tumour necrosis factor-alpha production in advanced chronic renal failure?. J Intern Med 1999; 246: 503-507.
Stenvinkel P, Barany P, Heimburger O, Pecoits-Filho R, Lindholm B. Mortality, malnutrition, and atherosclerosis in ESRD: What is the role of interleukin-6?. Kidney Int 2002; 80: S103-S108.
Stenvinkel P, Heimburger O, Lindholm B, Kaysen GA, Bergstrom J. Are there two types of malnutrition in chronic renal failure? Evidence for relationships between malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA syndrome). Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 953-960.
Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F, et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1999; 55: 1899-1911.
Suffredini AF, Fantuzzi G, Badolato R, Oppenheim JJ, O’Grady NP. New insights into the biology of the acute phase response. J Clin Immunol 1999; 19: 203-214.
Tielemans C, Husson C, Schurmans T, et al. Effects of ultrapure and non-sterile dialysate on the inflammatory response during in vitro hemodialysis. Kidney Int 1996; 49: 236–243.
Wanner C, Zimmermann J, Schwedler S, Metzger T. Inflammation and cardiovascular risk in dialysis patients. Kidney Int 2002; 80(Suppl): S99-S102.
Yeun JY, Kaysen GA. Factors influencing serum albumin in dialysis patients. Am J Kidney Dis 1998; 32: S118-S125.
Yeun JY, Levine RA, Mantadilok V, Kaysen GA. C-Reactive protein predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2000; 35: 469-476.
Zimmermann J, Herrlinger S, Pruy A, Metzger T, Wanner C. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 1999; 55: 648-658.
Zoccali C, Benedetto FA, Mallamaci F, et al. Inflammation is associated with carotid atherosclerosis in dialysis patients. Creed Investigators. Cardiovascular Risk Extended Evaluation in Dialysis Patients. J Hypertens 2000; 18: 1207-1213.